小續(xù)命湯治療卒中的歷史沿革及其機(jī)制探討※

馮春,黃國林,陳笑軍,黃榮鋁,呂英,李景君,李永春

(1.廣西壯族自治區(qū)欽州市浦北縣人民醫(yī)院,廣西 欽州 535300;2.廣東省中醫(yī)院/廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510610;3.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院,廣東 廣州 510610)

卒中,即中風(fēng)。《中醫(yī)大辭典》認(rèn)為卒中:“即中風(fēng)……一作猝中,又稱卒中風(fēng)。因中風(fēng)系猝然發(fā)生昏仆、不省人事等癥,故名。”對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)而言,卒中與腦血管意外更加相近。臨床上,腦血管意外表現(xiàn)為一過性或永久性腦功能障礙的癥狀和體征,也是以猝然昏倒、不省人事,伴發(fā)口眼斜、言語不利、半身不遂或無昏倒而突然出現(xiàn)半身不遂為主要癥狀的一種疾病。在古代,小續(xù)命湯是治療卒中的有效驗(yàn)方。然而,目前臨床使用小續(xù)命湯還存在一些爭議。從魏晉南北朝至唐以前,小續(xù)命湯為治風(fēng)劑之首,由宋開始其治療卒中的地位不斷下降,至明清時期已非治療卒中的首方,甚至被認(rèn)為是“十不救一”。隨著臨床實(shí)踐及藥理研究的不斷深入,人們對小續(xù)命湯治療卒中的機(jī)制有了新的認(rèn)識。本文擬通過不同朝代醫(yī)家對小續(xù)命湯的論述及小續(xù)命湯的現(xiàn)代研究進(jìn)展進(jìn)行梳理,以證實(shí)小續(xù)命湯的臨床實(shí)用性。

1 小續(xù)命湯治療卒中存在的爭議

小續(xù)命湯出自《小品方》,在《備急千金要方》《丹溪心法》等古籍中均有記載。《備急千金要方》云:“小續(xù)命湯,治卒中風(fēng)欲死,身體緩急,口目不正,舌強(qiáng)不能語,奄奄忽忽,神情悶亂。諸風(fēng)服之皆驗(yàn),不虛令人方。”“小續(xù)命湯,治中風(fēng)冒昧不知痛處,拘急不得轉(zhuǎn)側(cè),四肢緩急,遺矢便利。此與大續(xù)命湯同,偏宜產(chǎn)后失血并老小人。”“又方,治風(fēng)歷年歲或歌,或哭,或大笑,言語無所不及方。”《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治》謂:“《古今錄驗(yàn)》續(xù)命湯,治中風(fēng)痱,身體不能自收,口不能言,冒昧不知痛處,或拘急不得轉(zhuǎn)側(cè)。”通過現(xiàn)有的文獻(xiàn),可知在漢唐之前,小續(xù)命湯治療卒中是得到部分醫(yī)家認(rèn)可的[1-3]。在宋以后,小續(xù)命湯治療卒中已非首選方藥,如《圣濟(jì)總錄》治諸中風(fēng)選用的是至寶丹方,而治卒中風(fēng)中首方則為牛黃丸方。清·張山雷更言:“小續(xù)命湯之治卒中風(fēng)欲死,本是附會《傷寒論》之太陽中風(fēng),而制此鴻蒙未判之奇方。乃后人之論中風(fēng),有中經(jīng)絡(luò)之一證,又附會小續(xù)命湯之可治太陽證,而造此不可思議之病理。要知昏瞀卒中之中風(fēng),既非在表之風(fēng)邪,必非小續(xù)命湯之龐雜所能僥幸圖功。”在現(xiàn)代研究中,腦出血性腦卒中治療原則中首要的內(nèi)科治療原則是血壓管理,分析血壓升高的原因,合理選擇是否進(jìn)行降壓處理[4]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯中麻黃與桂枝均有升高血壓的作用,麻黃主要成分麻黃堿結(jié)構(gòu)與腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似,可以產(chǎn)生增加心排血量和升高血壓的作用[5],桂枝則是通過利尿作用而達(dá)到升高血壓的效果[6]。附子雖然有擴(kuò)張血管的作用,但同時也會加快血流速度[7]。基于此,有學(xué)者認(rèn)為小續(xù)命湯不適用于出血性腦卒中。然而,劉建文[8]、李可[9]在臨床上運(yùn)用小續(xù)命湯治療腦出血,均獲得良效。葉映月等[10]證明小續(xù)命湯具有改善腦出血模型大鼠的局部腦血流、降低脂質(zhì)過氧化物的活性、防止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流以控制及減輕腦水腫的作用。可見,小續(xù)命湯治療卒中是從漢唐時期的推崇到宋之后逐漸失去主治地位的,近現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對小續(xù)命湯重新認(rèn)識,不斷深入小續(xù)命湯治療卒中的機(jī)制研究。

2 小續(xù)命湯治療卒中的歷史沿革

在《備急千金要方》中,小續(xù)命湯由麻黃、防己、人參、黃芩、桂心、芍藥、甘草、川芎、杏仁、防風(fēng)、附子、生姜組成,涵蓋麻黃湯、還魂湯,有學(xué)者認(rèn)為,小續(xù)命湯名字首次出現(xiàn)于東晉、劉宋年間的《胡洽方》,但因其主治、藥物與現(xiàn)載小續(xù)命湯有所不同,故后世醫(yī)家多認(rèn)為小續(xù)命湯源自陳延之的《小品方》[11]。《肘后備急方·治中風(fēng)諸急方第十九》第1條也記載:“治卒中急風(fēng),悶亂欲死方。灸兩足大趾下橫紋中,隨年壯。又別有續(xù)命湯。”唐·孫思邈集唐以前諸方,匯著《備急千金要方》,將小續(xù)命湯列為中風(fēng)之首方,且言“依古法用大、小續(xù)命二湯,通治五臟偏枯賊風(fēng)”“諸風(fēng)服之皆驗(yàn),不令人虛”,可見漢唐時期及之前,小續(xù)命湯多受醫(yī)家的重視。小續(xù)命湯治療卒中在《備急千金要方》中雖無明確的辨證分型,但從其方藥中可探究該方適用于虛實(shí)夾雜且兼有熱化的中風(fēng)。

在宋之后,中風(fēng)理論逐漸發(fā)展。劉完素指出,心火暴盛,腎水虛衰而不能制約,熱氣怫郁,蒙蔽心神或阻滯氣血致中風(fēng);李東垣則認(rèn)為,中風(fēng)由氣血自虛而致;朱丹溪認(rèn)為,中風(fēng)病主要由痰濕所致。諸醫(yī)家遣方用藥盡皆不同,對小續(xù)命湯的重視程度下降。明清溫病學(xué)說發(fā)展后,醫(yī)家治療卒中多喜用開竅法,用牛黃丸、紫雪丹之類,如吳鞠通在《溫病條辨》中云“邪入心包,舌謇肢厥,牛黃丸主之,紫雪丹亦主之”“濕毒神昏譫語者,先與安宮牛黃丸,紫雪丹之屬”,亦提出使用牛黃承氣湯治療熱入心包兼有腑實(shí);葉天士在治療中風(fēng)熱瘀互結(jié)同溫病之血分證時,喜用涼血散血法,治以清熱涼血、解毒散血,方用犀角地黃湯加減[12-13]。從小續(xù)命湯治療卒中的歷史沿革可以看出,小續(xù)命湯治療卒中的主要地位之所以隨朝代而變化是由于中醫(yī)理論的不斷發(fā)展及完善。

3 小續(xù)命湯治療卒中的臨床研究進(jìn)展

李可老中醫(yī)推崇使用小續(xù)命湯治療卒中。姜祖超等[14]研究表明在使用西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用小續(xù)命湯可以改善急性缺血性腦卒中患者的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和中醫(yī)證候積分,提高治療總有效率。李欣等[15]研究表明,在給予常規(guī)治療用藥的情況下,使用小續(xù)命湯可以明顯改善卒中患者的NIHSS評分、中醫(yī)證候積分及凝血功能。劉薇等[16]采用小續(xù)命湯聯(lián)合常規(guī)療法治療中風(fēng)后上肢肌痙攣患者,發(fā)現(xiàn)該法可以有效降低患者上肢肌張力,緩解中風(fēng)后肌痙攣癥狀,改善日常生活能力和運(yùn)動功能,減少不良反應(yīng),有利于患者的康復(fù)。楊碩等[17]研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯可以改善卒中患者臨床癥狀如半身不遂、口眼斜、言語不清等,還對患者的血流狀態(tài)、血脂狀況均有顯著的改善。黃澤等[18]在針對小續(xù)命湯治療急性腦梗死的Meta分析中發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯在提高總有效率、改善NIHSS評分、Barthel指數(shù)評分及神經(jīng)功能缺損評分方面療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,且不良反應(yīng)少,安全性較好。劉儒光[19]也證實(shí)小續(xù)命湯與常規(guī)療法聯(lián)合應(yīng)用在改善神經(jīng)缺損評分、提高臨床總有效率、降低中醫(yī)證候積分方面具有優(yōu)勢及臨床意義,且沒有明顯的不良反應(yīng)。可見,小續(xù)命湯可改善卒中患者的神經(jīng)功能及臨床癥狀,提高臨床療效,且安全性較好。

4 小續(xù)命湯的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)展

從現(xiàn)代藥理研究可以看出,小續(xù)命湯對于卒中的治療是有效果的。研究表明,小續(xù)命湯可減輕腦缺血再灌注損傷導(dǎo)致的血腦屏障破壞,可能與下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9、MMP-2及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)有關(guān),且60 g/(kg·d)是小續(xù)命湯治療急性腦缺血再灌注損傷大鼠的最佳療效劑量,還可以顯著促進(jìn)急性腦缺血再灌注大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù),減少腦梗死面積,促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞的存活,抑制缺血皮層半暗帶區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[20]。杜肖等[21]觀察小續(xù)命湯有效成分對缺血再灌注小鼠腦線粒體的作用,發(fā)現(xiàn)小鼠腦組織缺血再灌注后腦線粒體的呼吸功能、活性氧含量、膜電位、琥珀酸脫氫酶活性及腦組織腺苷三磷酸(ATP)含量都會有明顯的改變,而給予低、中、高劑量(75、150、300 mg/kg)的小續(xù)命湯后,呼吸功能、活性氧含量均得到顯著改善,低、中劑量組的腦組織線粒體膜電位明顯升高,中劑量組的琥珀酸脫氫酶活性升高,而高劑量組的相應(yīng)腦組織中ATP含量有明顯的升高,提示小續(xù)命湯可以通過這些作用緩解缺血腦組織能量耗竭,減輕神經(jīng)元細(xì)胞的損傷,起到腦保護(hù)作用[21]。葉映月等[10]研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯有改善出血性模型大鼠局部腦血流量、降低脂質(zhì)過氧化活性、阻止細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流、減輕腦水腫的作用。周天梅等[22]研究證實(shí),小續(xù)命湯可降低局灶性腦缺血中風(fēng)大鼠神經(jīng)行為學(xué)評分,減少水通道蛋白4 mRNA基因的表達(dá),增加緊密連接蛋白陽性表達(dá)。蛋白半乳糖凝集素3(Gal-3)的表達(dá)與神經(jīng)元死亡有關(guān),通過該作用位點(diǎn)可改善局灶性腦缺血中風(fēng)大鼠的神經(jīng)行為缺陷。楊瀅霖等[23]研究發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯可下調(diào)可溶性半乳糖苷結(jié)合凝集素3(Lagls-3)的表達(dá),起到減輕腦梗死面積、保持血腦屏障完整性的作用。研究表明,小續(xù)命湯可以通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路對局灶性腦缺血再灌注損傷大鼠的神經(jīng)血管單元起到保護(hù)作用[24]。總之,小續(xù)命湯能作用于缺血性腦卒中多個作用位點(diǎn),與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)有關(guān)[25-27]。綜上,小續(xù)命湯的現(xiàn)代藥理研究主要集中在抗凝、抗血栓、減輕腦缺血及其再灌注損傷、保護(hù)神經(jīng)元及調(diào)節(jié)缺血性腦卒中的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎性反應(yīng)方面。

5 討論

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀念下,小續(xù)命湯治療卒中的爭議點(diǎn)主要在于治療出血性腦卒中時其成分可能導(dǎo)致血壓升高,增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。然而中醫(yī)治療立足于辨證論治,從患者的寒熱虛實(shí)進(jìn)行判斷,并且高血壓所致的卒中并不全屬熱證、實(shí)證,因而對于臨床使用小續(xù)命湯治療卒中,不能單純地用西醫(yī)的病名來限制其使用。在中醫(yī)學(xué)歷史的發(fā)展過程中,小續(xù)命湯治療卒中的地位也發(fā)生了改變,唐以前治療卒中的主要方劑是小續(xù)命湯類方,而在宋以后,小續(xù)命湯的地位下降,已并非卒中的首選方劑。其中原因很可能是受到中醫(yī)學(xué)派發(fā)展的影響,無論是“相火論”“脾胃論”,還是明清時期崛起與發(fā)展的溫病學(xué)派,都對卒中用藥有新穎的見解和論述,因此治療卒中的思路也發(fā)生了改變。綜合現(xiàn)代臨床研究及藥理研究可以發(fā)現(xiàn),小續(xù)命湯仍然是臨床治療卒中的有效方劑,可以顯著改善患者臨床癥狀及凝血、神經(jīng)功能等指標(biāo)。通過現(xiàn)代的研究手段可以提供小續(xù)命湯治療卒中的具體證據(jù),但中藥方劑的治療是通過多靶點(diǎn)協(xié)同作用的,目前針對小續(xù)命湯整體的研究較少,需要更進(jìn)一步的研究和發(fā)現(xiàn)。