補腎化瘀方加減對腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后復發的預防作用與機制研究*

康文艷，渠媛，王靜，管賀

（衡水市第四人民醫院婦科，衡水 053000）

子宮內膜異位癥是婦科常見疾病，是子宮腔被覆具有生長功能的子宮內膜組織引起的慢性炎癥反應，臨床表現為月經紊亂、進行性痛經、不孕癥等[1-2]。育齡期女性子宮內膜異位癥的發病率為10%～15%，近年由于受人工流產、人工剖宮產、宮腔鏡等婦科手術臨床操作頻繁的影響，子宮內膜異位癥發病率逐年增加[3-4]。子宮內膜異位癥治療“金標準”為腹腔鏡手術治療，可改善患者病情，但術后易復發，相關研究表明，保守性手術后1 年子宮內膜異位癥復發率為8%～10%，2 年復發率高達21.5%，需及時調整治療措施[5]。子宮內膜異位癥在中醫可歸屬“癥瘕”“痛經”“瘤痕”等范疇，多由患者腎虛，氣血瘀滯，沖任、胞宮失養，誘發疾病[6]。補腎化瘀方具有補腎固精、活血化瘀、調經止痛的功效，可用于治療子宮內膜異位癥。本研究旨在探討補腎化瘀方加減對腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后復發的預防作用與機制，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇320 例就診于衡水市第四人民醫院的子宮內膜異位癥患者，病例入組時間為2019 年1 月—2021 年1 月，以隨機數字表法隨機分為兩組。其中常規西醫組160 例，年齡22～44 歲，平均年齡（33.45±3.12）歲，平均病程（3.14±0.43）年，平均囊腫直徑（3.46±0.45）cm；補腎化瘀方組160 例，年齡22～45 歲，平均年齡（33.13±3.31）歲，平均病程（3.27±0.35）年，平均囊腫直徑（3.42±0.43）cm；兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準（倫審第20181208 號），患者或家屬知情并同意。

1.2 納入標準 1）符合子宮內膜異位癥診斷標準[7]。2）符合《中醫婦科學》[8]診斷標準，分型為腎虛血瘀型。主癥：經血色晦暗，伴血塊，腰膝酸軟；次癥：經行與經后下腹疼痛，性欲減退，伴頭暈耳鳴，夜尿繁多，面色晦暗；舌質暗紅，苔薄白，脈細沉無力。3）符合腹腔鏡保守手術治療指征，子宮內膜異位囊腫直徑小于4 cm，經藥物治療無縮小。4）依從性良好。5）年齡20～50 歲。6）患者及家屬簽署同意書。

1.3 排除標準 1）合并子宮肌瘤、原發性痛經、盆腔感染、子宮腺肌癥等婦科疾病。2）精神障礙。3）合并惡性腫瘤、血液系統疾病、凝血功能障礙、免疫系統疾病、心、肝等臟器功能不全者。4）對本次藥物過敏者。5）依從性差者。

1.4 治療方法 常規西醫組：所有患者均給予腹腔鏡保守手術治療，分離粘連，切除異位病灶及囊腫，術后注入2 %的透明質酸鈉凝膠。術后月經第1 天服用孕三烯酮膠囊（華潤紫竹藥業有限公司，H19980020，2.5 mg），每日1 次，每次2.5 mg，每周服用2 次。連續治療3 個月。

補腎化瘀方組：在常規西醫組治療同時給予患者補腎化瘀方加減治療，方藥組成：丹參15 g，山藥15 g，熟地黃12 g，桃仁6 g，菟絲子15 g，紅花6 g，皂角刺10 g，三棱10 g，續斷15 g，莪術10 g，香附10 g，偏腎陽虛加肉桂12 g，偏腎陰虛加墨旱蓮12 g，女貞子12 g，由本院中藥制劑室統一煎制藥物，每日1 劑，煎得200 mL，分早晚2 次飯后服用，于月經周期的第15～28 天服藥。連續治療3 個月。

1.5 觀察指標 臨床療效參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]與《子宮內膜異位癥（第2 版）》[10]制定療效評價標準：1）顯效：治療3 個月后，患者中醫證候評分減少90%以上，未發現盆腔包塊，臨床癥狀消失。2）有效：患者中醫證候評分減少50%～90%，臨床癥狀改善。3）無效：未達到上述標準。總有效率（%）=（顯效+有效）/總例數×100%。

痛經及非經期盆腔痛：給予患者語言描述評分法（VRS）評價，無痛計為0 分，輕微疼痛，影響工作或生活，計為1 分；部分時間需要臥床，偶爾不能工作，計為2 分；劇烈疼痛，整日臥床，無法工作，計為3 分。

中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定：治療前后給予患者陰部空墜，月經量少、色黯淡、質稀，大便頻、質稀，經行腰腹疼痛，性欲減退，或伴頭暈失眠評價，無癥狀計為0 分，輕度癥狀計為1 分，中度癥狀計為2 分，重度癥狀計為3 分。

實驗室檢查：分別于治療前后在月經2～4 d 抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min 轉速離心10 min，離心半徑為10 cm，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測患者血清促黃體生成素（LH）、孕激素（P）、雌激素（E2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，試劑盒源自天津阿斯爾生物科技有限公司；采用MK3 酶標儀檢測兩組患者抗子宮內膜抗體（EMAb） 水平，儀器廠家為美國Thermo Scientific 公司。

復發率：隨訪2 年，每3 個月門診復查，超聲診斷附件區的包塊直徑≥3 cm，并持續3 個月以上則計為復發[11]。記錄兩組患者2 年復發率。

記錄治療期間兩組患者不良反應發生情況。

1.6 統計學方法 將以上統計數據采用SPSS 23.0軟件進行分析，血液指標、痛經及非經期盆腔痛、證候評分等計量資料以均數±標準差（±s）表示，若符合正態分布及方差齊則采用配對t 檢驗比較組內治療前后數據，采用成組t 檢驗比較組間數據，反之則采用秩和檢驗；總有效率及2 年復發率等計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 表示有統計學差異。

2 結果

2.1 兩組痛經及非經期盆腔痛評分比較 治療后，兩組患者痛經及非經期盆腔痛評分較治療前明顯降低（P<0.05），補腎化瘀方組患者痛經及非經期盆腔痛評分低于常規西醫組（P<0.05），見表1。

表1 兩組痛經及非經期盆腔痛評分比較（±s）Tab.1 Compared the scores of dysmenorrhea and nonmenstrual pelvic pain between the two groups（±s） 分

表1 兩組痛經及非經期盆腔痛評分比較（±s）Tab.1 Compared the scores of dysmenorrhea and nonmenstrual pelvic pain between the two groups（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P<0.05，與常規西醫組治療后比較，#P<0.05。

組別 例數 時間節點 痛經 非經期盆腔痛常規西醫組 160 治療前 2.04±0.51 1.72±0.55治療后 1.03±0.33* 0.65±0.21*補腎化瘀方組 160 治療前 1.99±0.55 1.69±0.52治療后 0.61±0.18*# 0.37±0.12*#

2.2 兩組中醫證候評分比較 治療后，兩組患者中醫證候評分較治療前明顯降低（P<0.05），補腎化瘀方組患者中醫證候評分顯著低于常規西醫組（P<0.05），見表2。

表2 兩組中醫證候評分比較（±s）Tab.2 compared TCM syndrome scores between the two groups（±s） 分

表2 兩組中醫證候評分比較（±s）Tab.2 compared TCM syndrome scores between the two groups（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P<0.05，與常規西醫組治療后比較，#P<0.05。

組別 例數 時間節點 陰部空墜 月經量少、色黯淡、質稀 大便頻、質稀 經行腰腹疼痛 性欲減退 或伴頭暈失眠常規西醫組 160 治療前 4.15±0.97 4.11±1.02 4.03±1.05 4.01±0.97 3.95±0.94 3.93±0.77治療后 1.33±0.36* 1.20±0.33* 1.44±0.42* 1.23±0.36* 1.02±0.33* 1.05±0.33*補腎化瘀方組 160 治療前 4.07±1.01 4.03±0.99 4.06±0.94 3.92±0.94 4.04±0.91 3.97±0.80治療后 0.92±0.24*# 0.87±0.25*# 0.97±0.29*# 0.87±0.21*# 0.75±0.20*# 0.73±0.18*#

2.3 兩組患者性激素水平比較 治療后，兩組患者LH、P、E2 含量較治療前明顯降低（P<0.05），補腎化瘀方組患者LH、P、E2 含量較常規西醫組明顯降低（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者性激素水平比較（±s）Tab.3 Comparison of sex hormone levels of patients between the two groups（±s）

表3 兩組患者性激素水平比較（±s）Tab.3 Comparison of sex hormone levels of patients between the two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，與常規西醫組治療后比較，#P<0.05。

組別 例數 時間節點 LH（U/L） P（nmol/L） E2（ng/L）常規西醫組 160 治療前 10.13±1.61 31.26±5.45 197.50±21.23治療后 9.27±1.08* 20.21±4.31* 84.83±13.87*補腎化瘀方組 160 治療前 10.29±1.55 31.02±5.11 196.65±20.16治療后 8.41±0.72*# 17.15±3.07*# 76.01± 7.49*#

2.4 兩組患者VEGF、EMAb、TNF-α 水平比較 治療后，兩組患者VEGF、EMAb、TNF-α 水平較治療前降低（P<0.05），補腎化瘀方組VEGF、EMAb、TNF-α 水平較常規西醫組低（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者VEGF、EMAb、TNF-α 水平比較（±s）Tab.4 Comparison of VEGF，EMAb and TNF-α levels of patients between the two groups before and after treatmen（t±s）

表4 兩組患者VEGF、EMAb、TNF-α 水平比較（±s）Tab.4 Comparison of VEGF，EMAb and TNF-α levels of patients between the two groups before and after treatmen（t±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，與常規西醫組治療后比較，#P<0.05。

TNF-α（μg/L）常規西醫組 160 治療前181.35±22.15 0.55±0.17 25.75±5.62治療后 94.53±11.84* 0.31±0.10* 16.76±3.13*補腎化瘀方組 160 治療前183.51±22.91 0.53±0.16 25.52±5.01治療后 82.27±10.01*# 0.22±0.06*# 14.63±2.85*#組別 例數 時間節點VEGF（pg/mL）EMAb（OD450）

2.5 兩組臨床療效比較 治療后，補腎化瘀方組患者總有效率為97.50%，常規西醫組為88.13%，兩組總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組臨床療效比較Tab.5 Comparison of the clinical efficacy of the two groups 例（%）

2.6 兩組2 年復發率比較 常規西醫組2 年復發率為12.90%，補腎化瘀方組為3.21%，兩組比較，差異有統計學意義（P<0.05），補腎化瘀方組開始復發時間長于常規西醫組（P<0.05），見表6。

表6 兩組2 年復發率比較Tab.6 Comparison of 2-year recurrence rates between two groups

2.7 不良反應 治療期間2 組患者均無明顯不良反應發生。

3 討論

子宮內膜異位癥是婦科常見的雌激素依賴性疾病，指子宮內膜腺體和間質組織出現在子宮體以外的部位，其具有較高的侵襲性、復發性及廣泛移植性[12-13]。炎癥、內分泌因素、新血管生成、細胞、免疫、遺傳因素等均與子宮內膜異位癥密切相關[14]。發病機制有體腔上皮化生學說、異位種植學說、干細胞學說、誘導學說等。異位種植學說亦稱經血逆流學說，是指經期時子宮內膜間質和腺上皮細胞隨經血逆流進入盆腔，于鄰近的盆腔腹膜和卵巢種植，進而繼續蔓延生長，形成盆腔子宮內膜異位癥[15-16]。子宮內膜異位癥患者中雌激素受體1、2 表達水平較高，高水平雌激素受體可促進異位病灶的侵襲性及細胞分裂，還可促進機體表達炎性因子和趨化因子，促進患者子宮內膜異位病灶相關細胞生長；高水平炎性因子可引起子宮內膜異位病灶免疫失衡，調節、建立微環境，促進異位病灶生長、侵襲；患者盆腔微環境發生改變，可促進異位組織形成免疫耐受，利于病癥組織產生新的血管，加重子宮內膜異位癥，促進其復發[17-19]。

子宮內膜異位癥在中醫歸屬“癥瘕”“痛經”“瘤痕”等范疇，多數患者屬于腎虛血瘀之證，腎為先天之本，主生殖，藏精，精血同源，腎虛則致使精血無以化生，加上患者過度勞累、憂思過度，損傷正氣，產生氣滯，無以推動血行，產生瘀血，機體中沖任、胞宮失養，進而發病[20]。中醫學在治療子宮內膜異位癥術后預防復發方面具有良好的經驗與心得。“腎藏精，精生血，血化精，腎和血相互資生、依存。”子宮內膜異位癥與腎虛血瘀關系密切，瘀血貫穿疾病演變的始終，是其主要病理實質，該病基本病機為腎虛為本，痰瘀為標。補腎化瘀方中續斷固沖任、補腎、行血脈，丹參可養血安神、活血化瘀、調經止痛、清心除煩，為君；山藥可補中益氣、補腎益精，菟絲子可補腎固精，為臣；熟地黃滋陰補血生津，桃仁活血祛瘀、止痛，皂角刺活血消腫、托毒，三棱、莪術破血行氣、止痛，香附理氣解郁、調經止痛，為佐；紅花散瘀止痛、活血調經、養血，為使。諸藥合用，共達補腎固精、養血活血化瘀、調經止痛之功。研究表示，菟絲子中含有酚酸類、黃酮類、多糖類、微量元素等活性成分，可調節激素分泌，促進血液流通順暢，調節子宮收縮，改善痛經狀態；通過下丘腦-垂體-性腺軸調節性激素，維持機體內生殖系統的穩定[21]。

補腎化瘀方組患者痛經及非經期盆腔痛評分低于常規西醫組，中醫證候評分較常規西醫組明顯降低，總有效率較常規西醫組高，2 年復發率較常規西醫組低，補腎化瘀方組開始復發時間長于常規西醫組，治療期間兩組患者均無明顯不良反應發生，說明補腎化瘀方加減治療腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后患者，可緩解患者痛經及非經期盆腔痛情況，提升臨床療效，降低復發率。LH、P、E2 均為性激素指標，高水平雌激素可促進異位病灶的侵襲，促進機體表達炎性因子和趨化因子，利于子宮內膜異位病灶相關細胞生長，從而加重病情[18]。補腎化瘀方組患者LH、P、E2 含量較常規西醫組明顯低，說明補腎化瘀方加減治療腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后患者，可改善性激素水平。TNF-α 為促炎癥因子，可引起外周炎癥，促進形成子宮內膜異位病灶，同時還參與到免疫病理損傷，當機體出現子宮內膜異位癥時，TNF-α 能夠抑制和殺傷子宮內膜異位細胞，并誘導子宮內膜異位癥急性期蛋白合成，是重要的炎癥因子[22]。本研究顯示，補腎化瘀方組患者TNF-α 含量較常規西醫組明顯低，說明補腎化瘀方加減治療腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后患者，可抑制機體炎癥。EMAb 為子宮內膜異位癥標志物，在卵巢激素刺激下，會促進異位內膜種植灶的形成，并激活免疫系統，導致EMAb 水平升高。VEGF 可促進血管生長，利于細胞增殖，可促進子宮內膜異位癥復發[23]。本研究顯示，補腎化瘀方組VEGF、EMAb水平較常規西醫組低，說明補腎化瘀方加減治療腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后患者，可降低VEGF、EMAb 水平。

綜上所述，補腎化瘀方加減治療腎虛血瘀型子宮內膜異位癥術后患者療效顯著，可有效緩解患者痛經及非經期盆腔痛，降低復發率，其作用機制可能與其抑制機體炎癥，降低VEGF、EMAb 水平，改善性激素水平有關。