GGA2在囊泡轉(zhuǎn)運和相關(guān)疾病中作用的研究進展*

陶逸豪， 拜爾娜·木太力甫▲， 祁正芳， 劉昶吾， 田 園， 韓洋洋，2，3△

（1新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物學(xué)教研室，新疆 烏魯木齊 830017；2新疆地方病分子生物學(xué)重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830017；3西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖與組織胚胎學(xué)系，陜西 西安 710061）

囊泡轉(zhuǎn)運（vesicle transport）是大分子及顆粒性物質(zhì)在細胞器間的跨膜轉(zhuǎn)運方式，參與細胞多項重要的生命活動，如激素分泌、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及信息傳遞、天然免疫等，反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)（trans-Golgi network， TGN）-內(nèi)體（endosome）運輸作為其中一條途徑，參與跨膜蛋白回收和重復(fù)利用［1］。TGN-內(nèi)體運輸缺陷引起的蛋白平衡紊亂和細胞功能紊亂，與惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病及糖尿病等多種疾病聯(lián)系密切［2］，如膠質(zhì)瘤細胞中轉(zhuǎn)接蛋白（adaptor pro‐tein， AP）復(fù)合物1σ3 的減少可抑制腫瘤增殖、侵襲和遷移［3］；高爾基體相關(guān)、含γ-銜接蛋白耳（gammaadaptin ear， GAE）的ADP 核糖基化因子（ADP-ribo‐sylation factor， ARF）結(jié)合蛋白3（Golgi-associated GAE-containing ARF-binding protein 3， GGA3）功能喪失引起β-分泌酶1（β-secretase 1）軸突積聚導(dǎo)致阿爾茨海默病早期病變［4］。因此明確TGN-內(nèi)體運輸關(guān)鍵蛋白功能及機制對揭示其調(diào)控囊泡運輸障礙引起的疾病機理以及尋找治療靶點具有重要意義。

GGA 是一類定位于高爾基體、含有γ-銜接蛋白及ARF 結(jié)合特性的單體網(wǎng)格接頭蛋白家族，包含GGA1、GGA2 和GGA3 三個成員［5］。GGA 蛋白以ARF 依賴的方式定位于TGN 和內(nèi)體中，屬于TGN-內(nèi)體運輸關(guān)鍵蛋白，對網(wǎng)格蛋白包被小泡（clathrincoated vesicles， CCVs）的形成及運輸至關(guān)重要［6］。由于GGA 結(jié)構(gòu)具有相似性，過去人們認為GGA 在體內(nèi)的作用和功能是冗余的，但后來發(fā)現(xiàn)在分子內(nèi)自我抑制機制、泛素結(jié)合特性、CCVs 組裝和基因敲除小鼠表型等方面存在差異。本文綜述了GGA2 的結(jié)構(gòu)、GGA2 調(diào)控網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運，以及GGA2 的研究進展，如與腫瘤、阿爾茨海默病、2 型糖尿病等疾病的關(guān)系。

1 GGA2的分子結(jié)構(gòu)

GGA2基因位于16 號染色體短臂（16p12.2），其蛋白分子量為67 kD。外顯子跳躍導(dǎo)致GGA2 有兩種亞型：GGA2-X1 和GGA2-X2。與GGA2-X1 相比，GGA2-X2 在N 端缺少50 個氨基酸，但保持了C 端兩個異構(gòu)體的同源性。GGA 蛋白具有4 個結(jié)構(gòu)域：VHS ［Vps27/Hrs/STAM （signal transducing adaptor molecule）］結(jié)構(gòu)域、鉸鏈（hinge）結(jié)構(gòu)域、GAT （GGA and Tom1）結(jié)構(gòu)域和GAE結(jié)構(gòu)域（圖1）［7］。

Figure 1. Domains of GGA2 and vesicle-associated binding molecules. The GGA2 protein is composed of VHS ［Vps27/Hrs/STAM（signal transducing adaptor molecule）］ domain， GAT（ GGA and Tom1） domain， GAE（ gamma-adaptin ear） domain and hinge domain. The VHS domain consists of eight α-helices， recognizing cargo protein classification signals. The GAT do‐main contains four elongated helices， interacting with ADP-ribosylation factor（ ARF）-GTPase. The GAE domain is a sand‐wich structure formed by multiple β chains through hydrophobic bonds， which binds auxiliary proteins to regulate the cohe‐sion function of GGA2. The hinge domain binding clathrin is the structural basis of GGA2 binding. MPR： mannose 6-phos‐phate receptor； GLUT4： glucose transporter 4； SorLA： sorting protein-related receptor A； EGFR： epidermal growth factor receptor.圖1 GGA2結(jié)構(gòu)域及囊泡相關(guān)結(jié)合分子

（1）VHS結(jié)構(gòu)域：由8個α螺旋組成，可識別貨物蛋白共有的酸性簇二亮氨酸（acidic cluster-dileu‐cine， ACLL）分類信號，并受到磷酸化的調(diào)控［8-9］。然而，GGA2 與分選蛋白受體A（sorting protein-related receptor A， SorLA）的相互關(guān)聯(lián)不限于ACLL 而依賴貨物蛋白中單一的酸性殘基和完整的雙亮氨酸（dileucine）［10］。同GGA1/3 相比，GGA2 在第6 和7 個α 螺旋之間的環(huán)中存在顯著差異［11］。VHS 結(jié)構(gòu)域結(jié)合磷脂酰肌醇4-激酶β（phosphatidylinositol 4-kinase beta， PI4KB）后，加速CCVs 的形成［12］。（2）鉸鏈結(jié)構(gòu)域：該結(jié)構(gòu)域在GGA之間相似性較低，不同于GGA1/3，GGA2 鉸鏈結(jié)構(gòu)域不含ACLL 序列，無法和自身VHS 結(jié)構(gòu)域綁定實現(xiàn)分子內(nèi)自我抑制［13］。鉸鏈結(jié)構(gòu)域中2 個保守序列LIDLE 和LLDLL 識別網(wǎng)格蛋白后與之綁定，是GGA2 在TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運中紐帶作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［14］。（3）GAT 結(jié)構(gòu)域：包含4 個螺旋，最長螺旋由N端螺旋-環(huán)-螺旋和C端三螺旋束組成［15］。N端亞區(qū)與ARF-GTP 酶作用，促使GGA2 由胞漿定位到TGN［16］。（4）GAE 結(jié)構(gòu)域：由多條β 鏈通過疏水鍵形成的“三明治”結(jié)構(gòu)，與AP 復(fù)合物1（AP complex-1，AP-1）的GAE 結(jié)構(gòu)域和AP-2 的α 亞基同源。GAE 結(jié)構(gòu)域與Rabaptin-5、epsin、γ-synergin、p56、p200 等輔助蛋白綁定以調(diào)節(jié)GGA2 的銜接功能，這些輔助蛋白含共同序列DFXX?（? 代表色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸）［17-18］。

2 GGA2調(diào)控網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運

TGN 是細胞內(nèi)囊泡運輸?shù)闹饕煌屑~，參與蛋白質(zhì)的包裝與分類［19］。GGA2 主要調(diào)控網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運，涉及的蛋白包括小G 蛋白、銜接蛋白、網(wǎng)格蛋白和輔助蛋白，其中銜接蛋白是囊泡形成和轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵蛋白，包括異四聚體（銜接蛋白復(fù)合物AP 家族）和單體蛋白（GGA 家族）兩類。GGA2 通過以下機制調(diào)控TGN 與內(nèi)體之間運輸：GGA2 的GAT 結(jié)構(gòu)域與ARF-GTP 酶和磷脂酰肌醇4-磷酸（phosphatidylinositol 4-phosphate， PI4P）相互作用后，GGA2 被招募至TGN，然后VHS 結(jié)構(gòu)域識別貨物蛋白ACLL分類信號，并通過鉸鏈結(jié)構(gòu)域與網(wǎng)格蛋白相連，這些蛋白被裝配形成CCVs，出芽的CCVs 被錨定至內(nèi)體并與之融合，輔助蛋白在此過程中調(diào)節(jié)GGA2 的銜接功能［20］。此外，GGA2 還調(diào)控質(zhì)膜轉(zhuǎn)運，如調(diào)節(jié)皮質(zhì)神經(jīng)元質(zhì)膜表面的α2B-腎上腺素受體（α2B-adrenergic receptor， α2B-AR）水平［21］。

2.1 GGA2與GGA1/3的不同點 GGA 蛋白在TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運中功能大部分冗余，但也有各自特異的功能，如在HeLa 細胞中過表達含DXXLL 分選信號的CD8嵌合體（一種GGA介導(dǎo)的貨物蛋白）編碼基因，3種GGA 在核周膜上的定位都顯著增加，但只有GGA2 降解減少，總體表達水平顯著提高［22］，說明CD8 嵌合體的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運可能主要由GGA2介導(dǎo)。

2.1.1 GGA2 被單獨募集至TGN GGA 蛋白都介導(dǎo)甘露糖6-磷酸受體（mannose 6-phosphate receptor，MPR）的分揀。沉默GGA2不會改變GGA1/3、陽離子依賴型MPR 或陽離子非依賴型MPR 的細胞內(nèi)總體分布，過表達GGA2 VHS-GAT 結(jié)構(gòu)域的編碼基因不影響3 種GGA 在TGN 的定位，過表達GGA1/3 VHSGAT 結(jié)構(gòu)域的編碼基因也不影響GGA2 在TGN 的定位，即GGA2單獨于GGA1/3定位至TGN［23］。

2.1.2 GGA2 參與PI4KB 介導(dǎo)的正反饋 GGA2 與PI4KB 的綁定促進GGA2 在TGN 的聚集，PI4KB 催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol， PI）合成PI4P，正反饋募集更多GGA2 定位至TGN。雖然GGA1/3 也有以上機制，但PI4KB 優(yōu)先與GGA2 的VHS 結(jié)構(gòu)域相互作用觸發(fā)正反饋機制，且只有抑制GGA2 會改變TGN中PI4KB水平［12］。

2.1.3 GGA2 無法發(fā)生分子內(nèi)自我抑制 MPR 的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運主要由GGA2 介導(dǎo)。這是由于GGA1/3 鉸鏈結(jié)構(gòu)含ACLL 分子信號，該信號上游的絲氨酸被酪蛋白激酶2（casein kinase 2）磷酸化后，與自身的VHS 結(jié)構(gòu)域綁定，形成一種阻止與MPR 結(jié)合的自我抑制狀態(tài)。而GGA2 鉸鏈區(qū)無ACLL 分子信號，不能發(fā)生這種自我抑制，GGA2 的VHS 結(jié)構(gòu)域中暴露的ACLL 分類信號識別MPR 后啟始TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運［13，24］。以上可能也是GGA1/3 釋放貨物的一種機制。

2.1.4 GGA2 無法調(diào)控泛素化蛋白轉(zhuǎn)運 GGA2 與泛素親和力遠低于GGA1/3，無法調(diào)控泛素化蛋白轉(zhuǎn)運。GGA2 不參與主要尿蛋白（major urinary protein）泛素化后運往溶酶體降解［25］。β 位點淀粉樣前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1， BACE1）泛素化后，在GGA3介導(dǎo)下移至溶酶體并被降解［26］。同種貨物蛋白也表現(xiàn)出泛素親和力的差異：表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）刺激后，GGA3 促進表皮生長因子受體（epider‐mal growth factor receptor， EGFR）泛素化，并被溶酶體降解，而GGA2 調(diào)控EGFR 逃避泛素化的質(zhì)膜循環(huán)途徑，減少EGFR 降解［23］。以上結(jié)果也說明，GGA1/3與泛素的高親和力是其參與泛素化途徑降解貨物蛋白的前提。

2.2 GGA2 與AP-1 在功能上協(xié)同且互補 AP-1 蛋白同時調(diào)控TGN-內(nèi)體和內(nèi)體-TGN 轉(zhuǎn)運［7］，其GAE可與GGA2 相互關(guān)聯(lián)［27］，兩者在TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運的關(guān)系一直是研究熱點。GGA2 與AP-1 可在包裹MPR 的CCVs 共定位，如果GGA2 先與MPR 結(jié)合，共定位將很難發(fā)生，說明GGA2 和AP-1 相互作用完成MPR 的CCVs裝配［24］。Hirst等［28］得出了類似結(jié)論：敲除AP-1使GGA2意外缺失，GGA2與AP-1以相互依賴的方式裝配到CCVs 中。還有研究顯示GGA2 和AP-1 裝配至CCVs 的時間順序，GGA2 首先定位至TGN，誘導(dǎo)PI4KB 催化合成PI4P，隨后AP-1 被招募至TGN［29］。GGA2 與AP-1 雖含相同的銜接功能，但不會相互排斥而具有協(xié)同作用。Doray 等［30］也檢測到兩者在功能上互補，GGA 與AP-1 共同介導(dǎo)MPR 的分選，新合成的酸性水解酶含甘露糖6-磷酸（mannose 6-phos‐phate， M6P）標簽，與MPR 結(jié)合后在銜接蛋白幫助下運往溶酶體。沉默GGA2使組織蛋白酶D（cathepsin D， CTSD）的分選效率從97% 下降到73%，剩余CTSD的分選由AP-1介導(dǎo)。

2.3 GGA2 介導(dǎo)貨物蛋白轉(zhuǎn)運 Arn1 是酵母中的鐵色素轉(zhuǎn)運蛋白。沒有鐵色素刺激時，GGA2 介導(dǎo)Arn1的TGN-液泡轉(zhuǎn)運使之降解［31］。GGA2也介導(dǎo)酵母中雙堿基內(nèi)肽酶（paired-basic endopeptidase）的TGN-液泡前體（prevacuolar compartments， PVCs）轉(zhuǎn)運。雙堿基內(nèi)肽酶中第780 位絲氨酸磷酸化后識別GGA2起始TGN運往PVCs［32］。

G 蛋白偶聯(lián)受體α2B-AR 是迄今唯一觀察到的不與GGA2 典型分類信號結(jié)合的貨物蛋白，而與GAE結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成一種獨特的運輸機制，觸發(fā)α2B-AR從TGN 運往質(zhì)膜。GGA2 還調(diào)節(jié)α2B-AR 的功能，沉默GGA2會抑制α2B-AR 介導(dǎo)的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶激活和環(huán)磷酸腺苷水平降低［21］。此外，GGA2還介導(dǎo)SorLA［10］、EGFR［33］等分子的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運（表1）。

表1 GGA2與貨物蛋白的結(jié)合位點Table 1. Binding site of GGA2 to cargo proteins

3 GGA2與疾病的關(guān)系

3.1 GGA2與癌癥的關(guān)系

3.1.1 GGA2 在惡性腫瘤中的異常表達 GGA2 在一些腫瘤高表達或低表達。GGA2 在30.8%的肝細胞癌和23.3%的結(jié)直腸癌中表達上調(diào)，并可能支持肝癌和結(jié)直腸癌組織生長［33］。GGA2 在伴t（8；16）（p11；p13）易位的小兒急性髓系白血病（acute myeloid leukemia， AML）中高表達，其相對表達中位數(shù)高達其他小兒AML 患者的10.7 倍。在AML 細胞系敲除GGA2后，沒有觀察到細胞顯著增殖或凋亡，是否通過其他途徑影響白血病有待研究［42］。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白2A（cyclin-dependent kinase in‐hibitor 2A， CDKN2A）在胰腺癌腫瘤中表達上調(diào)，且是胰腺癌預(yù)后不良的危險因素，而CDKN2A基因拷貝數(shù)變異的胰腺癌中GGA2 表達水平顯著降低［43］。合并人乳頭瘤病毒感染的頭頸部鱗狀細胞癌中GGA2表達水平顯著高于普通頭頸部鱗狀細胞癌［44］。Yang 等［45］研究證明，GGA2的SNP rs2285521（T>C）位點突變致使肺癌風(fēng)險顯著增加，尤其對于吸煙群體。該突變改變了GGA2的環(huán)-莖-環(huán)（loop-stem-loop）二級結(jié)構(gòu)。根據(jù)GTEx數(shù)據(jù)庫（https：//www.gtexportal.org/home/）和TCGA 數(shù)據(jù)庫（https：//portal. gdc. cancer.gov/）中肺組織數(shù)據(jù)顯示，SNP rs2285521（T>C）位點突變降低GGA2 表達水平，且在肺鱗癌中尤為明顯。關(guān)于該突變的潛在分子剪接機制及功能有待探索。此外，根據(jù)UALCAN 數(shù)據(jù)庫（http：//ualcan.path.uab.edu/），GGA2 在肺腺癌（lung adenocarcinoma， LAC）和腎透明細胞癌中顯著低表達，均為預(yù)后不良的危險因素。GGA2在不同腫瘤中表達、預(yù)后及作用機制的總結(jié)見表2。GGA2 可能參與以上腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其與癌癥的聯(lián)系尚未充分探討。

表2 GGA2在腫瘤中異常表達、預(yù)后情況及已知促癌機制Table 2. Abnormal expression of GGA2 in cancer， prognosis and known cancer promotion mechanism

3.1.2 GGA2對腫瘤惡性行為的調(diào)控作用 腫瘤異常增殖是腫瘤惡性行為之一。存在于Rab11a 陽性循環(huán)內(nèi)體的AP-1和GGA2促進部分逃脫泛素化途徑的EGFR 通過回收利用回到質(zhì)膜，維持細胞表面EG‐FR 水平，促進癌細胞的生長［46］。目前已知GGA2 結(jié)合AP-1 的EAR 結(jié)構(gòu)域可間接識別EGFR［46］，但兩者在EGFR 循環(huán)途徑的關(guān)系仍不清楚。在LAC 細胞系中，GGA2與EGFR 具有協(xié)同效應(yīng)：增加EGFR拷貝數(shù)激活GGA2轉(zhuǎn)錄和增強GGA2 活性；GGA2 通過增加EGFR 穩(wěn)定性延長其活性，并促進LAC 細胞增殖［47］。酪氨酸激酶抑制劑治療EGFR 驅(qū)動的LAC 已在臨床上取得成效，抑制GGA2 使LAC 對酪氨酸激酶抑制劑治療增敏，是LAC 聯(lián)合治療策略的潛在治療靶點［46］。靶向AP-1/GGA2也可阻斷多個受體蛋白酪氨酸激酶（receptor protein tyrosine kinase）介導(dǎo)的腫瘤信號通路，GGA2缺失降低細胞中酪氨酸激酶間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal-epithelial transition fac‐tor， MET）和Erb-B2受體酪氨酸激酶4（Erb-B2 recep‐tor tyrosine kinase 4）水平，從而抑制非小細胞肺癌生長。MET 是一種肝細胞生長因子酪氨酸激酶受體，在肝癌中高表達，GGA2可能對肝細胞癌生長有重要影響［46］。

癌細胞的遷移和侵襲是導(dǎo)致腫瘤進展的重要因素。甘氨酸延伸型胃泌素（glycin-extended gastrin）通過促進GGA2介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶1（matrix metal‐loproteinase-1， MMP-1）和MMP-3 分泌，提高結(jié)腸癌細胞侵襲性［51］。敲減GGA2抑制β1-整合素再循環(huán)至質(zhì)膜，并降低局灶性黏附中β1-整合素活性，抑制癌細胞的遷移和侵襲能力［52］。

3.2 GGA2 對阿爾茨海默病的調(diào)控作用 淀粉樣β前體蛋白（amyloid-β precursor protein， APP）依次經(jīng)β-和γ-分泌酶水解生成β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ），這兩種分泌酶被認為是阿爾茨海默病的主要治療靶點［53］。在海馬組織中，所有GGA 蛋白都在海馬神經(jīng)元中表達，而只有GGA2 在星形膠質(zhì)細胞中表達，GGA2在海馬星形膠質(zhì)細胞的特殊作用有待研究［54］。雖然星形膠質(zhì)細胞的數(shù)量是神經(jīng)元的5 倍，并已在星形膠質(zhì)細胞中觀察到APP 水解，但β-分泌酶水平較低，生成的Aβ 是否是阿爾茨海默病患者Aβ 的主要來源仍存爭議［40］。GGA2 介導(dǎo)SorLA 從TGN至內(nèi)體或內(nèi)體之間轉(zhuǎn)運，SorLA將APP從β-分泌酶活性最佳的早期內(nèi)體分揀至再循環(huán)內(nèi)體（endocytic recycling compartment），通過非淀粉途徑減少Aβ 生成，而GGA2缺失會誘導(dǎo)SorLA 進入降解途徑［55］。β-分泌酶ACLL 分類信號中絲氨酸殘基磷酸化識別GGA2，觸發(fā)β-分泌酶運至早期內(nèi)體以水解APP［56］。GGA2 參與APP 轉(zhuǎn)運及水解，但2 條途徑最終作用相反，最終對阿爾茨海默病的影響仍需確定。

3.3 GGA2 參與2 型糖尿病發(fā)生 足細胞是唯一表達GGA2 的腎小球細胞，在胰島素刺激下，GGA2 與銜接蛋白CD2 相關(guān)蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）共同綁定網(wǎng)格蛋白，將新合成或從質(zhì)膜內(nèi)化的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4， GLUT4）補充至GLUT4 儲存囊泡（GLUT4 storage vesicles，GSVs），GSVs 轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜維持血糖穩(wěn)定。在肥胖相關(guān)性腎小球病進展中，代謝紊亂使足細胞損傷，糖代謝改變尤其是GGA2 介導(dǎo)的胰島素抵抗，與2 型糖尿病患者的糖尿病腎病發(fā)生有關(guān)［57］。

3.4GGA2是黃芩苷和茉莉苷治療腦缺血的關(guān)鍵驅(qū)動基因 腦缺血是一種常見的急性腦血管病，已在發(fā)展中國家成為繼心臟病和腫瘤的第三大致死病因［58］。Li 等［59］研究表明，黃芩苷和茉莉苷通過FoxO信號通路等多個通路在腦缺血治療發(fā)揮聯(lián)合作用，并確定GGA2作為其中一個關(guān)鍵驅(qū)動基因發(fā)揮作用，但在黃芩苷和茉莉苷聯(lián)合治療中的機制尚不清楚。

4 結(jié)語

GGA2 結(jié)構(gòu)和囊泡運輸?shù)难芯恐饕性?0 年前，然而GGA2 在TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運中的銜接功能是其主要的生物學(xué)特性，不可避免地需要對GGA2 與TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運的關(guān)系進行闡述。相較于GGA1/3，GGA2 在調(diào)控網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的TGN-內(nèi)體轉(zhuǎn)運中發(fā)揮獨特和更重要的功能。GGA2 通過介導(dǎo)具重要生物意義的蛋白轉(zhuǎn)運調(diào)控許多病理過程，如腫瘤增殖、遷移和侵襲，阿爾茨海默病，2 型糖尿病，以及腦缺血。GGA2/AP-1 調(diào)控的EGFR 回收利用可作為一種潛在抗癌策略，但GGA2 在癌癥方面的研究不多，大多停留在GGA2 的表達異常，其與癌癥中的聯(lián)系尚未被充分探討。此外，在小鼠中敲除GGA2而不是GGA1/3導(dǎo)致胚胎或新生兒的高致死率，存活下來的小鼠出生時體重嚴重減輕，在成年后保持矮小的體型［33，60］，GGA2敲除致死機制仍有待研究。GGA2 介導(dǎo)其他具有重要生物意義的蛋白轉(zhuǎn)運和除囊泡運輸外的機制仍需深入探索，以期為臨床治療提供新的策略和靶點。