基于SEER數據庫的第二原發肝細胞癌風險模型的建立與驗證*

胡水全,陳升陽,宋立山,李曉勇

(鄭州大學第五附屬醫院肝膽胰腺外科,鄭州 450015)

第二原發惡性腫瘤(the second primary malignant tumor,SPM)是在曾患過癌癥的人群中新發的惡性腫瘤。由于早期診斷、治療技術的進步和人口老齡化,癌癥幸存者的數量不斷地增加[1-2]。隨著癌癥幸存者數量增加,SPM的發病率不斷上升,又威脅著癌癥幸存者的健康[3]。肝癌是世界上第6大最常見惡性腫瘤和第3大癌癥相關死亡原因,發病率和病死率正在逐年上升[4-6]。其中,肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常見的病理類型,占75%～80%[7-8]。一些研究表明,有癌癥病史的患者比沒有癌癥病史的患者發生HCC的風險更高[9]。此外,第一原發癌(the first primary cancer,FPC)可能導致SPM患者的生存期縮短,或可能直接導致患者死亡[10]。本研究旨在探討FPC對第二原發肝細胞癌(the second primary hepatocellular carcinoma,spHCC)患者生存結局的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用SEER*Stat8.3.9.2于監測、流行病學和最終結果(the surveillance,epidemiology,and end results,SEER)數據庫中的18個基于人群的登記處(2000—2018年)提取數據,該數據于2021年4月發布,檢索號:23514-Nov2020。納入標準:(1)發生癌癥的時間為2004—2015年;(2)發生兩種原發惡性腫瘤,第2種為HCC;(3)患者首次患癌的年齡>18歲;(4)第3版國際腫瘤疾病分類(ICD-O-3)站點代碼為C22.0,Hist/behave代碼為8170/3、8173/3、8172/3、8173/3、8174/3或8175/3;(5)完整的生存數據和隨訪數據。排除標準:(1)FPC合并HCC病例;(2)組織學類型非HCC;(3)FPC與HCC發生的時間間隔<6個月;(4)關鍵信息缺失的病例。本研究使用匿名、可公開訪問的數據,無需倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1資料提取

根據臨床經驗提取臨床資料,包括性別、年齡、婚姻狀況、種族、生存狀況、死亡原因、隨訪時間、首次發生腫瘤與再次診斷肝癌的時間間隔、TNM分期、手術治療、化學治療資料。

1.2.2結局和競爭風險

由于在隨訪期間只能記錄到1個終點事件,根據具體的死亡原因將終點事件分為HCC特異性死亡、FPC特異性死亡和其他原因死亡,上述3種情況中只有1種可能發生在1個患者身上,所以這3種結局存在競爭關系。分析計算HCC、FPC和其他原因的死亡率,并采用Fine&Gray檢驗,在可能影響患者生存時間的變量中選擇與上述3個競爭事件相關的變量。

1.3 統計學處理

采用R4.1.2軟件進行數據分析,計量資料以M(Q1,Q3)表示;計數資料以例數或百分比表示,比較采用χ2檢驗;根據終點事件圖對應的風險變量制作競爭風險列線圖,C指數用于評價模型的預測能力;采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評估模型性能,并采用Bootstrap重采樣法進行內部驗證,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 spHCC患者3年累積發病率和每種死亡原因的單因素分析

共提取1 777例患者的病例資料。HCC 特異性死亡的spHCC患者3年累計死亡率為47.3%,FPC特異性死亡的spHCC患者3年累計死亡率為5.5%,其他原因死亡則為23.1%。FPC位置中,前列腺癌最常見,其次是泌尿生殖系統腫瘤;從FPC至發生HCC的中位時間間隔為42(7,141)個月,見表1。

表1 spHCC患者3年累積發病率和每種死亡原因的單因素分析

2.2 HCC特異性死亡、FPC特異性死亡和其他原因死亡情況

在該隊列中,中位隨訪時間為12(0,72)個月。85.54%(1 520/1 777)的患者在隨訪期間死亡,其中HCC、FPC或其他原因的死亡率分別為60.33% (917/1 520)、7.11% (108/1 520)和32.57%(495/1 520),見圖1。

圖1 HCC特異性死亡、FPC特異性死亡和其他原因死亡的百分比

2.3 競爭風險分析

年齡、T期、N期、M期、手術治療是spHCC患者癌癥特異性死亡的影響因素(P<0.05),間隔時間、手術治療、化學治療是spHCC患者FPC特異性死亡的影響因素(P<0.05),婚姻狀況、T期、N期、化學治療是spHCC患者其他原因死亡的影響因素(P<0.05),見表2、圖2。

A:年齡;B:婚姻;C:FPC腫瘤分期;D:T分期;E:N分期;F:間隔時間;G:手術治療;H:化學治療。

表2 HCC特異性死亡、FPC特異性死亡和其他原因死亡率的競爭風險模型

2.4 HCC特異性死亡的預測圖

為了預測spHCC患者1、3和5年HCC特異性死亡的累積發生率,將P<0.05的影響因素構建競爭風險列線圖,見圖3。結果顯示,HCC特異性死亡模型的C指數為0.718(95%CI:0.693～0.743),說明模型具有較好的判別能力。同時,ROC曲線表明模型具有良好的性能,內部驗證繪制的1、3、5年HCC特異性累積發病率的校準曲線結果也證實模型的準確性良好,見圖4。

圖3 預測spHCC患者1、3和5年HCC特異性死亡列線圖

A:ROC曲線;B:校準曲線。

3 討 論

近年來,癌癥幸存者的人數不斷增加,第2種甚至多種SPM人數也在增加。據文獻報道,各種類型的SPM發生率為1%～16%[11]。SPM的監測和治療已成為腫瘤學實踐中的一個重要問題,嚴格的納入標準不僅影響了參與者的數量,還限制了臨床研究結果的普遍性[12],這使得研究者很少將目光投向這類群體。目前尚無研究關注spHCC患者的具體死亡原因,也沒有研究分析spHCC人群中各種死亡原因的相關危險因素。

本研究從2004—2015年的SEER數據庫中確定了spHCC人群的具體死亡原因及其影響因素,并通過多變量分析制訂了可量化的競爭風險列線圖。作為一種非常適合臨床研究的評分工具,列線圖能夠預測每個特定原因的比例子分布死亡風險,C指數、ROC曲線和基于Bootstrap重采樣方法的校準曲線圖均表明競爭風險列線圖具有良好的預測性能。因此,本研究模型對臨床醫生制訂spHCC患者的診療方案具有一定的參考價值。

本研究納入的1 777例患者中超過30%的FPC是前列腺癌。前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤,占美國男性癌癥的20%,由于早期發現和有效治療,其生存時間也明顯延長[13]。前列腺特異性抗原廣泛應用于前列腺癌的早期篩查,可明顯降低前列腺癌的死亡率。有研究表明,使用第二代雄激素受體抑制劑可明顯改善前列腺癌患者的預后[14],這些治療方法可以明顯延長患者的生存期。

HCC作為特異性死亡原因的人群預后與患者年齡、腫瘤TNM分期和是否手術有關。在本研究中,死于HCC的患者占總死亡人數的60%。傳統的分析方法(Kaplan-Meier法、Cox比例風險回歸模型)研究spHCC生存結局的競爭事件會高估spHCC的死亡風險,導致競爭風險的偏差,據統計約46%的文獻存在這種偏差[15]。部分spHCC患者原本可能死于HCC,但在此之前,由于FPC、心腦血管疾病、車禍等原因導致的死亡時間較早。因此,本研究采用Fine &Gray檢驗代替傳統的分析方法。

HCC是一種起源于肝細胞的惡性腫瘤,被認為是肝硬化的并發癥[7,16],90%以上的HCC患者有肝硬化病史[5,17]。因此,任何可能引起慢性肝病的原因都被認為是HCC的重要危險因素。慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染、過度飲酒、食物中的黃曲霉毒素、吸煙和肥胖都可能導致肝硬化和肝癌的發生[8,18-19]。HBV與HCC相關,這已被學術界廣泛認可[20]。長期活動性HBV炎癥感染可導致肝硬化風險增加,活動性病毒復制可增加HCC發病風險[20-21]。根據SEER數據庫,美國HCC患者的平均5年生存率僅為19.6%[8]。盡管HCC患者的生存狀況仍然嚴峻,但過去數十年HCC治療和早期檢測技術的明顯進步令人欣慰[22-23]。歷史上,HCC的診斷是基于細胞學和組織學。現在,隨著檢測技術的進步,肝癌無需活檢就能得到可靠的診斷。CT和MRI技術大大提高了HCC的診斷性能[24]。在過去的30年里,檢測和治療技術的進步使HCC的生存率明顯提高[25-26]。

FPC特異性死亡的患者群體的生存與FPC至發生HCC的間隔時間及手術治療、化學治療有關,這似乎符合人們對癌癥生存的看法。但其他原因死亡的spHCC人群的預后與其婚姻狀況有關。在這群人中,有些人攜帶人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV),這個結果是可以理解的。SU等[27]研究發現,隨著時間的推移,HIV感染患者的HCC發病率明顯增加。此外,該研究還發現,HIV血清陽性可能影響HCC患者的預后,并可能構成HCC患者死亡的主要原因[28]。

SPM可能與基因突變有關。CHEN等[29]研究對來自5個種族/族裔人群(白人、非裔美國人、日裔美國人、拉丁裔和夏威夷原住民)的 3 223例女性乳腺癌幸存者進行了前瞻性隊列分析,結果發現BRCA1、BRCA2 和 ERCC2基因突變是乳腺癌幸存者發生 SPM的危險因素,同時DNA修復機制可能是乳腺癌患者 SPM 的易感因素。一項基于瑞典非霍奇金淋巴瘤家族癌癥數據庫的研究表明,癌癥家族史是SPM的危險因素[30]。也有證據表明,霍奇金淋巴瘤和多發性骨髓瘤幸存者的 SPM 風險增加與家族史相關[31-32]。

本研究在spHCC患者大樣本量群體中使用競爭風險模型分析spHCC患者特異性死亡危險因素,具有很大的優勢,但也存在一些局限性。首先,這些數據均來自 SEER 數據庫,屬于回顧性分析,存在信息偏倚,同時也會受到人種、地域、環境、經濟等因素的影響,其結論是否適用于我國人群需要進一步驗證。其次,納入的因素有一定的局限性,SEER 數據庫缺少很多較為重要的信息,如基因突變及基因表達情況,以及可能與預后相關的吸煙、飲酒、術后并發癥、心肺功能、腫瘤標志物等情況。最后,本研究通過Bootstrap重采樣方法執行內部驗證。雖然數據中的每個個體都有相同的機會被重新采樣,但每個隨機過程都可能導致不均勻的校準圖。在后續研究中,將采取大樣本量、多中心數據,繼續對模型進行驗證,以期探索出一個符合我國人群的預后模型,對臨床實踐提供指導。

綜上所述,本研究基于SEER數據庫使用Fine &Gray檢驗分析spHCC患者的競爭事件和死亡原因,并繪制競爭風險列線圖,該模型在內部驗證中表現出良好準確性和預測能力,可為臨床實踐提供一定參考。