肝硬化腹水并發自發性細菌性腹膜炎的臨床危險因素分析及診斷模型構建*

譚人杰,徐佳麗,孫長峰,吳 剛△

(西南醫科大學附屬醫院:1.感染科;2.消化內科;3.感染與免疫實驗室,四川瀘州 646000)

自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis,SBP)是肝硬化患者常見且嚴重的并發癥之一[1],患者大部分起病較隱匿,臨床癥狀表現輕重不一、差異較大,多有低熱、腹脹、腹痛、腹腔積液持續不減等癥狀,嚴重者可誘發肝性腦病、出現感染性休克等,威脅患者生命。目前腹水細菌培養仍是國內外公認的診斷SBP的金標準,但其存在靈敏度較低且檢測時間較長等不足,有數據顯示腹水細菌培養陽性率僅為17.26%[2]。對于早期SBP患者,腹水細菌培養可出現漏診、診斷周期延長等情況,導致患者的治療時機延誤,加重病情,從而增加患者住院治療時間及經濟負擔,不利于臨床普及。WBC和中性粒細胞百分比(NEUT%)是臨床炎癥標志物,血清清蛋白(ALB)及總膽紅素(TBIL)是評價肝功能的指標,且在臨床血常規及肝功能檢查指標中是較容易且快速獲得的。有報道顯示,清蛋白-膽紅素(ALBI)評分為肝硬化腹水患者發生SBP的獨立預測因素[3]。鑒于此,本文通過研究WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分對肝硬化并發SBP的臨床診斷價值,尋找價廉、便捷和有效的生物學標志物,為臨床診斷提供支持,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院2020年1月至2022年12月住院治療的206例肝硬化腹水患者為研究對象,回顧性收集其一般臨床資料及實驗室檢驗指標。納入標準:(1)肝硬化腹水的診斷標準及SBP的診斷標準符合《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南(2017,北京)》[4];(2)入院24 h內進行完整血常規、肝功能檢查。排除標準:(1)年齡<18歲及臨床資料不完整的患者;(2)合并嚴重的心、肺、腎等致死性疾病的患者;(3)合并肝癌及其他惡性腫瘤的患者;(4)合并呼吸道、消化道、泌尿道等其他部位感染的患者;(5)入院前1周內使用抗菌藥物治療的患者;(6)合并免疫系統疾病并接受免疫治療的患者。206例肝硬化腹水患者根據是否并發SBP分為SBP組和非SBP組,其中SBP組109例,占比52.91%;非SBP組97例,占比47.09%。

1.2 方法

通過電子病歷系統收集患者的一般臨床資料及實驗室檢驗指標,包括以下幾個方面:(1)患者的性別、年齡、血常規、肝功能等,實驗室檢查采集患者入院后24 h內的血液樣品;(2)ALBI評分;(3)血小板-清蛋白-膽紅素(PALBI)評分。ALBI與PALBI評分計算公式為如下:

ALBI=0.66×log10TBIL-0.085×ALB[5]

①

PALBI=2.02×log10TBIL-0.37×(log10TBIL)2-0.04×ALB-3.48×log10PLT+1.01×(log10PLT)2[6]

②

TBIL單位為μmol/L,ALB單位為g/L。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床資料比較

單因素分析結果顯示,SBP組WBC、PLT/WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分、PALBI評分與非SBP組比較差異均有統計學意義(P<0.05),性別、年齡、PLT等指標兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床資料單因素分析

2.2 危險因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的指標,以Youden指數最大時所對應的值為分界點,找到cut-off值后轉化為二分類變量進行賦值,見表2。納入多因素logistic回歸分析,篩選出WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分是肝硬化腹水并發SBP的獨立影響因素(P<0.05),見表3。由WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分構建肝硬化腹水并發SBP的診斷模型,見表4。

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 肝硬化腹水并發SBP多因素logistic回歸分析

表4 肝硬化腹水并發SBP多因素logistic回歸建模結果分析

2.3 SBP診斷模型構建及驗證

根據多因素logistic回歸分析所得的常數項和有意義因素的B值,得出肝硬化腹水并發SBP的診斷方程如下:

logit(P)=-1.140+1.819×WBC+0.885×NEUT%+1.047×TBIL-1.061×ALB+0.963×ALBI

③

通過繪制ROC曲線得出曲線下面積(AUC)為0.821(95%CI:0.764～10.877),見圖1。當預測cut-off值為0.665時,診斷模型的靈敏度為0.866,特異度為0.688,Youden指數為0.554。并根據預測變量繪制列線圖(圖2)及DAC曲線(圖3),通過繪制模型1～6的DCA曲線發現,在一定范圍內,模型6(WBC+NEUT%+TBIL+ALB+ALBI模型)凈獲益大于其他5個模型,表明模型6臨床適用度更好。同時,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示出較好的擬合度(P=0.323);預測結果與實際結果具有較好的一致性(十折交叉驗證法Kappa值為0.441),具有一定的臨床應用價值。

圖1 肝硬化腹水并發SBP診斷模型的ROC曲線

圖2 肝硬化腹水并發SBP診斷模型的列線圖

模型1:WBC模型;模型2:NEUT%模型;模型3:TBIL模型;模型4:ALB模型;模型5:ALBI模型;模型6:WBC+NEUT%+TBIL+ALB+ALBI模型。

3 討 論

SBP是肝硬化腹水患者的一種較為嚴重并且常見的并發癥,發病率為4%～9%,首次感染的病死率為20%,1年后病死率高達70%[7],且病情進展迅速,可引發電解質紊亂、酸堿平衡失調、感染性休克等嚴重并發癥而危及生命[8]。根據《2020年英國胃腸病學會與英國肝病學會指南:肝硬化腹水管理》[9]及《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南(2017,北京)》[4],診斷SBP的金標準仍是腹水中性粒細胞計數>250×106/L。但腹水培養受許多條件的影響,臨床依從性差、檢測時間長、陽性率低[10],且預防性使用抗生素可能會導致菌群失調、并發二次感染等醫源性損害,增加患者的治療費用,影響預后。因此,早期診斷SBP至關重要。

血清ALB能夠衡量肝臟上皮細胞合成能力[11]。當肝臟器官受到損傷病變后,肝臟上皮細胞的合成能力也會迅速降低,進而導致血清ALB水平下降。更有研究顯示,當ALB<30 g/L時,血漿膠體滲透壓降低導致腹水增多[12]。而腹水是細菌良好的培養基,可進一步增加腹腔感染風險。本研究中SBP組血清ALB水平低于非SBP組,差異有統計學意義(P<0.05)。可見,ALB不僅反映了肝臟的合成能力,還對肝硬化腹水患者并發腹腔感染風險的評估有參考意義。此外,TBIL作為另一項評價肝功能的指標,PAUL等[13]、向守書等[14]多位學者曾報道TBIL是肝硬化患者并發SBP的獨立危險因素。對于肝硬化失代償期患者,肝臟攝取、結合、排泄TBIL能力明顯下降,導致高膽紅素血癥,TBIL淤積導致肝功能損害進一步加重,肝內的巨噬細胞數量減少,機體抗感染能力下降,增加SBP發生風險。本研究多因素分析得出TBIL(OR=2.850,95%CI:1.402～5.896)是肝硬化腹水并發SBP的獨立影響因素,與上述研究一致。

JOHNSON等[15]首次提出ALBI評分可作為肝功能評價指標,該研究通過Cox回歸分析,得到基于TBIL、ALB構建的回歸模型,僅需要TBIL和ALB這兩個指標來評估肝功能損害的嚴重程度。另外,研究發現不同的疾病,甚至是同一疾病不同的階段可表現出不同的ALBI評分,ALBI評分可以較準確地分類疾病的嚴重程度,ALBI評分越高,說明病情越嚴重[16-18]。ALBI評分在大量的回顧性和前瞻性研究中得到了廣泛的探索,在肝硬化及其相關并發癥、肝衰竭及肝細胞癌等疾病表現出多功能性[19-21],有望作為一個簡單的評分系統廣泛應用于臨床。CHEN等[22]關于初診SBP患者的研究提示,ALBI評分對住院3、6個月患者的死亡預后均有預測能力。許娟等[23]研究發現,ALBI評分為發生SBP的獨立預測因素。本研究中ALBI評分在SBP組中升高,為肝硬化腹水并發SBP的獨立預測因素(OR=2.619,95%CI:1.232～5.674),與上述研究一致。結合上述研究,ALBI評分對肝硬化腹水并發SBP的診斷有一定預測能力,但準確性不高,考慮SBP不僅取決于肝功能損害,還與炎癥反應相關。故在ALBI評分的基礎上,可聯合炎癥相關指標,建立準確度較高的診斷模型。

中性粒細胞是免疫系統中機體抗感染的關鍵細胞,是抵抗細菌入侵的主要防線,在臨床上常作為炎癥指標之一。當機體并發細菌感染時,可造成NEUT%升高。對于肝硬化患者來說,SBP是最常見的細菌感染疾病之一[24],本研究通過統計學分析得出,NEUT%作為臨床上常見炎癥指標,可以用來預測肝硬化腹水并發SBP的發生。外周血WBC也是臨床上常見的炎癥指標之一,可用于機體對感染或炎癥反應程度的評估[25]。但肝硬化腹水患者多合并造血系統異常、脾功能亢進等,導致外周血WBC減少。雖然本研究中非SBP組的外周血WBC低于SBP組,差異有統計學意義(P<0.05),但本研究中非SBP組與SBP組的外周血WBC均數均未超出正常值上限,不利于臨床診斷。本研究通過多因素logistic回歸分析顯示外周血WBC(OR=6.165,95%CI:2.459～17.145),聯合NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分構建肝硬化腹水并發SBP診斷模型,其AUC為0.821,有較好的診斷效能,可為進一步臨床治療提供指導。

本研究局限性:本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,由WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分構建的診斷模型能否應用于臨床,還需多樣本、多中心優化各項指標。

綜上所述,WBC、NEUT%、TBIL、ALB、ALBI評分是肝硬化腹水并發SBP的獨立影響因素,由此構建的診斷模型對肝硬化腹水并發SBP的診斷具有較高的診斷準確度,且上述指標為臨床上價廉、便捷且有效的生物學標志物,可為臨床早期診斷肝硬化腹水并發SBP提供參考。