維立西呱對HFrEF患者心功能、血清sST2和BNP的影響研究*

但素平,羅素新

(1.重慶市紅十字會醫院/江北區人民醫院心血管內科,重慶 400020;2.重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科,重慶 400016)

心力衰竭是臨床常見的多發病,是由嚴重心功能障礙或失代償所誘發的臨床綜合征,5年生存率僅為50%[1-2]。射血分數降低性心力衰竭(HFrEF)在臨床心力衰竭的三大分類中屬于最嚴重的一類,常伴有較為嚴重的心室重構,嚴重影響心臟功能,部分患者由于治療不及時、治療無效導致預后較差,生命周期明顯縮短。近年來,HFrEF患者數量不斷增加,因此建立準確有效的手段及時預測和防治HFrEF迫在眉睫[3]。可溶性人基質裂解素2(sST2)是一種心肌纖維化和心室重構的標志物,主要在心臟損傷應答的過程中產生,對HFrEF具有較高的預測價值[4-6]。但sST2能否用于HFrEF治療后的風險評估,能否幫助判斷預后、指導治療等仍需要研究證實。腦鈉肽(BNP)主要用于診斷心力衰竭、監測病程進展,對療效和預后進行評估[7-9]。目前,在HFrEF患者的治療過程中,藥物治療仍然是基礎。維立西呱是一種可溶性鳥苷環化酶(sGC)激動劑,主要通過激活一氧化氮(NO)受體酶sGC,并與NO結合導致細胞內環鳥苷酸(cGMP)水平提高,調控NO-sGC-cGMP途徑,改變成纖維細胞的生成,可能影響sST2水平,最終影響心肌重塑和心力衰竭[10-11]。sST2作為一種機械應力誘導性心肌蛋白,在心肌細胞及心臟成纖維細胞中表達。β受體阻滯劑抑制心肌細胞和成纖維細胞增生,減少sST2表達,促進左心室肥厚消退,改善心室重構[12-14]。本研究擬采用維立西呱對HFrEF患者進行治療,觀察治療前后患者心功能指標和血清sST2、BNP水平變化,并與常規治療比較,為臨床應用維立西呱治療HFrEF提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年7-12月重慶市紅十字會醫院HFrEF患者108例作為研究對象,男58例,女50例,年齡50～80歲。根據患者是否使用維立西呱治療分為對照組(n=60)和觀察組(n=48)。納入標準:(1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》HFrEF診斷標準;(2)患者及家屬知曉并同意參與研究;(3)高血壓心臟病、擴張性心肌病(除外家族遺傳性擴心病)、冠狀動脈性心臟病等引起的心力衰竭患者;(4)無其他心功能受損癥狀者。排除標準:(1)有風濕性、酒精性及原發性心肌病者;(2)有自身免疫性疾病者;(3)有晚期腫瘤者;(4)有嚴重膿毒癥者;(5)有腦、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙性疾病者;(6)有血液系統疾病者;(7)甲狀腺功能異常者;(8)精神障礙,難以進行正常交流者;(9)存在惡性腫瘤及血液系統疾病者。本研究方案經重慶市紅十字會醫院醫學倫理委員會審查批準(審批號:CRCH-034)。

1.2 方法

1.2.1治療方法

對照組患者納入研究后均視病情給予利尿劑(呋塞米,上海朝暉藥業有限公司,國藥準字H31021074,規格:20～80 mg)每天口服/靜脈1次,β受體阻滯劑(琥珀酸美托洛爾緩釋片,阿斯利康制藥有限公司,國藥準字J20150045,23.75～190.00 mg)每天口服1次,正性肌力藥物(地高辛,上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準字H31020678,0.125～0.250 mg),每天口服1次,RAAS阻滯劑、醛固酮受體阻滯劑等作為基礎治療方案。觀察組在對照組的基礎上加用維立西呱片(德國拜耳公司,國藥準字HJ20220050)口服治療,每天口服1次,初次2.5 mg,每兩周增加1次劑量,達到10 mg時維持。治療時間為3個月。

1.2.2指標檢測

通過醫院電子病歷系統查閱并記錄患者的一般資料信息、原發病、治療方案及相關檢查數據。采用EPIQ 7C心血管超聲成像系統(荷蘭飛利浦公司)進行超聲心動圖檢查,由醫院超聲科兩位及以上專業技術員進行操作并觀測圖像,由技術員共同做出明顯改善、有所改善、無改善甚至加重的判斷。患者每次入院及院內隨訪期2 h內取外周靜脈血1～2 mL,3 000 r/min離心20 min分離血清。采用ELISA法(重慶金麥生物科技有限公司)測定血清sST2和BNP水平。所使用的酶標儀型號為Varioskan LUX 多功能酶標儀(美國賽默飛世爾科技公司)。患者治療效果分為顯效、有效和無效:顯效為患者HFrEF的臨床表現消失,美國紐約心臟病協會(NYHA)分級改善≥2級,超聲心動圖中相關指標明顯改善;有效為患者HFrEF臨床表現改善,心功能NYHA分級改善1級,超聲心動圖中心功能指標有所改善;無效為患者HFrEF臨床表現、NYHA分級和超聲心動圖中心功能,總有效=顯效+有效。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、體重、心率、原發病、治療方案、血糖、血壓、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、sST2及BNP等比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組療效比較

觀察組總有效率為93.75%(45/48),高于對照組的76.67%(46/60),差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(%)

2.3 兩組患者治療前后心功能指標比較

治療前,兩組患者左心房內徑(LAD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)和左心室射血分數(LVEF)比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組LAD、LVESD、LVEDD均低于治療前,LVEF均高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05);治療后,觀察組LAD、LVESD、LVEDD均低于對照組,LVEF高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較

2.4 兩組患者治療前后血清sST2和BNP水平比較

治療前,兩組患者sST2和BNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組sST2和BNP水平均低于治療前,差異有統計學意義(P<0.05);治療后,觀察組sST2和BNP水平均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組患者治療前后血清sST2和BNP水平比較

3 討 論

幾乎所有類型的心血管疾病都可能導致心力衰竭,甚至某些感染性疾病、妊娠分娩、藥物、不當的運動和情緒也可能會導致心力衰竭的發生[15-16]。目前,臨床普遍認為心力衰竭主要經歷心肌代償、心室重構、功能下降3個階段,但其具體的病理生理機制十分復雜,醫學上未完全闡明[17]。2022年,維立西呱在國內上市,并在《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》推薦下可用于近期心力衰竭失代償經靜脈治療后病情穩定的HFrEF成人患者,以降低其發生心力衰竭住院或需要急診靜脈利尿劑治療的風險。

作為首個用于心力衰竭治療的sGC刺激劑,維立西呱可以使心力衰竭患者在標準治療的基礎上進一步降低心血管死亡和因心力衰竭住院的總體風險,安全性良好[18]。NO-sGC-cGMP信號通路在血管內皮、心肌細胞和血管功能調節等方面發揮關鍵作用,是慢性心力衰竭治療的潛在靶點之一[19-20]。NO進入細胞后與細胞質內sGC的血紅素結合,催化cGMP生成,并進一步激活蛋白激酶G,從而調控患者因氧化應激和炎癥引起的內皮功能障礙和心肌細胞中肌聯蛋白低磷酸化,緩解心室重塑和血管硬化[21-22]。維立西呱作為特異性sGC激動劑,對sGC的活性激活和NO具有協同作用,可將sGC激活增加數倍[23-24]。研究顯示,維立西呱對左心室壓和心率等均無影響,但可明顯增加冠狀動脈血流量,對多種原因引起的高血壓、心肌肥厚、心室重塑等具有明顯抑制作用[25]。也有研究表明,維立西呱安全性和穩定性良好,與各類藥物如地高辛、阿司匹林、西地那非、沙庫巴曲纈沙坦、酮康唑和華法林等合用時,維立西呱的藥代動力學無明顯影響[26-27]。

本研究中,觀察組的總有效率(93.75%)高于對照組(76.67%);治療后,兩組患者LAD、LVESD、LVEDD及血清sST2、BNP水平均低于治療前,LVEF高于治療前,且觀察組上述指標均優于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。提示維立西呱治療HFrEF作用機制是維立西呱下調sST2、BNP水平而發揮抗心肌細胞凋亡、抑制心肌肥厚及纖維化作用,至于其具體分子機制及作用通路,仍有待于進一步深入研究。sST2為可溶性生長激素表達因子蛋白的一種,可與生長刺激表達基因2蛋白跨膜受體(ST2L)競爭白細胞介素(IL)-33的結合位點,從而抑制其心肌保護作用,加重心肌細胞凋亡和心肌纖維化,促進心肌肥厚和心室重構,導致心力衰竭惡化[28-30]。而調控IL-33/ST2信號轉導通路,減少sST2表達也是維立西呱改善左心室肥厚,逆轉心室重構防治心力衰竭的方式之一[31-33]。研究表明,血清sST2水平與各類心血管事件,特別是HFrEF的嚴重程度、再發生率、再入院風險及致死致殘率等呈正相關性[34-36],可作為獨立危險因子存在[37]。

綜上所述,維立西呱可有效防治HFrEF,且在常規治療的基礎上使用可進一步改善患者心功能。