右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后急性腎損傷的影響研究*

朱 莉,周美麗,閔 培,王生超

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院/金華市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,浙江金華 321000)

心臟手術(shù)相關(guān)急性腎損傷(cardiac surgery associated acute kidney injury,CSA-AKI)是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥,其發(fā)生率為5%～42%,僅次于膿毒癥相關(guān)急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),其死亡風(fēng)險(xiǎn)是未并發(fā)AKI患者的6～18倍,直接導(dǎo)致ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加[1-2]。心臟瓣膜病是我國(guó)常見(jiàn)的心血管疾病,發(fā)病率高,隨著人口老齡化的加劇,退行性變瓣膜病人數(shù)明顯增加,需要接受心臟瓣膜手術(shù)治療的患者數(shù)量亦逐年攀升[3]。我國(guó)每年約有8萬(wàn)例患者實(shí)施心臟瓣膜手術(shù),占所有心臟手術(shù)量的30%[4]。心臟瓣膜手術(shù)往往難度較大,術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是其他類型心臟手術(shù)的2.00～2.68倍[5]。因此,術(shù)后AKI是此類患者面臨的主要問(wèn)題之一。目前,AKI尚無(wú)有效治療方法,預(yù)防及有效保護(hù)腎臟成為近年來(lái)研究重點(diǎn)。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑,廣泛應(yīng)用于麻醉和重癥監(jiān)護(hù),不僅具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗焦慮作用,對(duì)心、肝、腦、肺、腎等臟器也具有保護(hù)作用[6]。隨著臨床研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以降低CSA-AKI發(fā)生率,但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限[7-11]。本研究通過(guò)回顧性研究心臟瓣膜置換術(shù)后使用右美托咪定對(duì)術(shù)后腎功能的影響,探討右美托咪定的腎臟保護(hù)作用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心回顧性研究。選取2022年1月至2023年3月于本院?jiǎn)为?dú)行心臟瓣膜置換術(shù)的183例患者納入研究。59例患者接受持續(xù)右美托咪定治療超過(guò)24 h,納入觀察組;124例患者未接受右美托咪定治療,納入對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)心臟超聲明確診斷為瓣膜中重度病變;(3)首次行開(kāi)胸瓣膜置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他心臟手術(shù);(2)術(shù)前有慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病或肝功能不全;(3)合并感染性疾病、自身免疫性疾病;(4)臨床資料不完整。所有患者均已簽署知情同意書,本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[審批號(hào):(研)2022-倫理審查-47]。為減少偏倚和混雜因素影響,使兩組基線特征均衡可比,通過(guò)SPSS27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件傾向得分匹配(PSM)模塊進(jìn)行1∶1匹配,匹配變量包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、冠心病、術(shù)前美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)、術(shù)前Hb、術(shù)前血肌酐(serum creatinine,SCr)、術(shù)前血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)阻斷時(shí)間,設(shè)定卡鉗值為0.05,共篩選出49對(duì)具有相似特征的患者。

1.2 方法

行標(biāo)準(zhǔn)化流程,所有患者麻醉誘導(dǎo)均選擇丙泊酚、依托咪酯、順式阿曲庫(kù)銨、舒芬太尼,術(shù)中麻醉維持采用靜吸復(fù)合麻醉。所有患者均在體外循環(huán)支持下進(jìn)行手術(shù)。所有患者術(shù)后入ICU復(fù)蘇,接受液體導(dǎo)向治療,使液體超負(fù)荷降至最低,心率維持在80～110次/min,收縮壓維持在90～120 mmHg,接受血管活性藥物使用和呼吸機(jī)機(jī)械通氣等輔助治療。觀察組右美托咪定以0.2～1.0 μg·kg-1·h-1持續(xù)泵入,維持躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評(píng)分為-2～2分。收集患者的一般資料(性別、年齡、NYHA分級(jí)),病史(高血壓史、糖尿病病史、心房顫動(dòng)病史、冠心病病史),手術(shù)情況(手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間),術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(SCr、NGAL、Hb、血細(xì)胞比容),術(shù)前輸血情況,術(shù)后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(SCr、血NGAL、肝功能、凝血功能)及術(shù)后結(jié)局指標(biāo)(AKI、心律失常、肺部感染、肝功能不全、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間等)。已有研究提出高齡、高血壓、糖尿病、圍手術(shù)期貧血和輸血、體外循環(huán)時(shí)間等都是術(shù)后出現(xiàn)AKI的高危因素,其中體外循環(huán)時(shí)間是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[12-13]。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南發(fā)布的AKI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]:(1)48 h內(nèi)SCr升高≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L);(2)SCr在7 d內(nèi)升高>基線的1.5倍;(3)尿量<0.5 mL·kg-1·h-1持續(xù)6 h以上。符合以上任意一種情況即可診斷為AKI。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析影響術(shù)后AKI的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者圍手術(shù)期基線資料比較

匹配前兩組的基線資料在性別、手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);匹配后觀察組患者術(shù)后2、48 h NGAL水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而兩組其他基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1、2。

表1 匹配前兩組患者圍手術(shù)期基本臨床資料比較

表2 匹配后兩組患者圍手術(shù)期基本臨床資料比較

2.2 兩組相關(guān)并發(fā)癥及處理情況比較

兩組共24例患者發(fā)生AKI,組間AKI發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組其他相關(guān)并發(fā)癥及處理情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組相關(guān)并發(fā)癥及處理情況比較[n(%)]

2.3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間與ICU停留時(shí)間比較

兩組患者機(jī)械通氣方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組ICU停留時(shí)間短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表4。

表4 兩組ICU機(jī)械通氣時(shí)間與ICU停留時(shí)間比較[M(Q1,Q3)]

2.4 術(shù)后AKI危險(xiǎn)因素分析

所有患者按臨床結(jié)局是否發(fā)生AKI分組后,將可能影響術(shù)后AKI發(fā)生的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析,自變量賦值見(jiàn)表5。結(jié)果顯示,高血壓、體外循環(huán)時(shí)間是術(shù)后發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素(P<0.05),而使用右美托咪定是其保護(hù)因素(P<0.05),見(jiàn)表6。

表5 自變量賦值

表6 多因素logistic回歸分析術(shù)后AKI的影響因素

3 討 論

AKI是心臟瓣膜置換術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,其致死率高,治療費(fèi)用昂貴,更是遠(yuǎn)期慢性腎臟病的高危因素[15]。因此,早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防術(shù)后AKI具有重要的臨床意義。CSA-AKI的發(fā)生機(jī)制通常包括炎癥、缺血再灌注、氧化應(yīng)激、神經(jīng)-體液系統(tǒng)激活等多因素,臨床上尚無(wú)有效的預(yù)防策略。一項(xiàng)關(guān)于藥物預(yù)防的網(wǎng)絡(luò)meta分析[11]顯示,目前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中僅右美托咪定對(duì)腎臟有保護(hù)作用,但證據(jù)有限。因此,右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)后AKI的作用仍值得研究。

近年來(lái),多項(xiàng)動(dòng)物細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究右美托咪定的腎保護(hù)作用及其可能的機(jī)制。在小鼠細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,SI等[16]研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定可能通過(guò)調(diào)節(jié)去氧化物酶(SIRT3)的表達(dá),降低線粒體的損傷和凋亡,從而對(duì)腎臟的缺血再灌注發(fā)揮一定作用;WANG等[17]研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定通過(guò)調(diào)控p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體(p75NTR)/p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)/c-Jun氨基末端激酶(JNK)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而對(duì)氧化應(yīng)激及凋亡發(fā)揮抑制作用。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),右美托咪定激活α2腎上腺素受體可以抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生、抑制細(xì)胞凋亡、減少活性氧產(chǎn)生,對(duì)腎臟缺血再灌注具有保護(hù)作用;右美托咪定可以通過(guò)調(diào)控高遷移率組蛋白B1(HMGB-1)/Toll樣受體4(TLR4)通路,減少細(xì)胞死亡,發(fā)揮腎保護(hù)作用;右美托咪定可以通過(guò)調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放,減少氧自由基產(chǎn)生,抑制JNK磷酸化,改善急性應(yīng)激性腎損傷[18-20]。在臨床試驗(yàn)中,右美托咪定的腎臟保護(hù)作用也得到了一定的證實(shí)。一項(xiàng)170例小兒先天性心臟病手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究表明,右美托咪定可能抑制Toll樣受體3(TLR3)/核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路,抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而降低小兒術(shù)后AKI發(fā)生率[21]。目前,右美托咪定的保護(hù)機(jī)制尚不明確,可能綜合了抗炎、抗交感、抗氧化應(yīng)激、抗凋亡及改善缺血再灌注等多方作用來(lái)對(duì)腎臟發(fā)揮保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示,右美托咪定可以明顯降低術(shù)后AKI的發(fā)生率,是心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后AKI的保護(hù)因素。在臨床結(jié)局方面,使用右美托咪定可以縮短患者的ICU停留時(shí)間,但在肺部感染、心律失常等其他并發(fā)癥及機(jī)械通氣時(shí)間方面于對(duì)照組并無(wú)明顯差異。這與meta分析[22]的結(jié)果一致,該薈萃分析包括16項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,涉及2 148例患者。而另一項(xiàng)meta分析[23]包含5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),共630例患者,結(jié)果顯示右美托咪定可以降低AKI發(fā)生率,但與其他臨床結(jié)果的變化無(wú)關(guān)。對(duì)于右美托咪定能否對(duì)心臟瓣膜手術(shù)ICU停留時(shí)間的影響仍然需要更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明。

SCr通常于腎損傷數(shù)天后開(kāi)始升高,并不能真正反映早期腎損傷的程度。NGAL是診斷AKI的最有效生物學(xué)標(biāo)志之一,在腎臟缺血發(fā)生的極早期(<2 h)即可在血、尿中檢測(cè)到NGAL水平明顯升高[24]。諸多臨床研究也證實(shí)心臟術(shù)后患者在AKI發(fā)生的2 h內(nèi),血、尿NGAL水平明顯升高,因此NGAL是腎臟并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[25-26]。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)90例患者進(jìn)行的隨機(jī)三盲對(duì)照試驗(yàn)顯示,右美托咪定可以降低血NGAL水平,并具有劑量依賴性[7]。本研究中,觀察組術(shù)后2、48 h NGAL水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),說(shuō)明右美托咪定對(duì)心臟瓣膜置換術(shù)患者具有一定的腎臟保護(hù)作用。不過(guò),本研究并未對(duì)NGAL與右美托咪定藥物劑量的相關(guān)性進(jìn)行研究。

本研究存在一定局限性:(1)本研究為回顧性分析,未滿足隨機(jī)性及雙盲,右美托咪定更為精確的安全性、有效性評(píng)價(jià)需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究;(2)本研究為單中心試驗(yàn),不利于結(jié)果的普遍性,右美托咪定預(yù)防瓣膜術(shù)后AKI還有待多中心研究的驗(yàn)證;(3)本試驗(yàn)沒(méi)有分析液體負(fù)荷和右美托咪定使用之間的相關(guān)性,可能存在一定的偏倚。

綜上所述,心臟瓣膜置換術(shù)后使用右美托咪定可以降低AKI的發(fā)生率,縮短ICU停留時(shí)間。以后需要開(kāi)展更大樣本的前瞻性隨機(jī)研究對(duì)照試驗(yàn),確認(rèn)右美托咪定對(duì)該類患者的腎臟保護(hù)的機(jī)制和長(zhǎng)期效果。