來那度胺聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的效果及對免疫功能的影響研究

曹 慧 黃來全 汪 瓊 汪 勇

安徽省黃山市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽黃山 245099

多發(fā)性骨髓瘤屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病機制與骨髓漿細(xì)胞異常克隆增生有關(guān)[1-2]。該病好發(fā)于中老年人群，且近年來發(fā)病率呈逐年增長趨勢[3-4]。免疫治療、骨髓移植治療等是目前臨床常見治療方式，但臨床緩解率不足10%[5-6]。靶向藥物是近年來發(fā)展起來的一種新型抗腫瘤藥物，其代表藥物——硼替佐米能夠高效地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[7-8]。來那度胺是沙利度胺的衍生物，能有效調(diào)節(jié)機體免疫功能，增強機體抗癌能力并能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9-12]。為進一步研究硼替佐米、地塞米松與來那度胺聯(lián)用的臨床效果及安全性，本研究選取安徽省黃山市人民醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取安徽省黃山市人民醫(yī)院2018 年6 月至2022 年6 月收治的80 例多發(fā)性骨髓瘤患者進行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診且確診為多發(fā)性骨髓瘤；②生存時間預(yù)計在6 個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病、高血壓、腎病等因素引發(fā)的腎功能不全；②治療至少2 個療程。

所有患者按照隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各40 例。其中對照組男20 例，女20 例；年齡47～87 歲，中位年齡65 歲；D-S 分期：ⅡA 期6 例，ⅡB期6 例，ⅢA 期17 例，ⅢB 期11 例；ISS 分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期19 例。觀察組男21 例，女19 例；年齡46～86 歲，中位年齡66 歲；D-S 分期：ⅡA 期10例，ⅡB 期5 例，ⅢA 期14 例，ⅢB 期11 例；ISS 分期：Ⅰ期9 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期16 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)安徽省黃山市人民醫(yī)院倫理審查委員會批準(zhǔn)后實施（2018-016）。

1.2 治療方法

對照組應(yīng)用硼替佐米（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，批號：936210101）和地塞米松（辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號：1805252111）進行治療。其中硼替佐米1.3 mg/m2，皮下注射，每周2 次或每周1 次，共4 次；地塞米松20 mg，口服或靜脈滴注，與硼替佐米同時使用，連續(xù)2 d，28 d 為一療程，至少治療2 個療程；如高齡，治療期間合并感染或嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括骨髓抑制、肝功能不全等）時延長硼替佐米給藥時間和/或地塞米松減量。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合來那度胺（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，批號：20180801）進行口服治療，10～25 mg/d，連續(xù)治療14～21 d，28 d 為一療程，至少治療2 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前、治療2 個療程后（治療后），空腹采集外周靜脈血，離心（轉(zhuǎn)速：3 500 r/min，時間：10 min，離心半徑：13.5 cm）取血清，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。②觀察治療前后細(xì)胞遺傳學(xué)分層情況。抽取骨髓20 ml，提取外周血單個核細(xì)胞，用免疫磁珠法分離CD138 陽性細(xì)胞，涂片，行免疫熒光原位雜交檢測，主要包含13q-、1q21+、17p-、t（11；14）、t（4；14）及t（14；16），在熒光顯微鏡下觀察計數(shù)。選取500 個細(xì)胞，13q-、1q21+、17p-細(xì)胞數(shù)≥20%為陽性；t（11；14）、t（4；14）、t（14；16）細(xì)胞數(shù)≥10%為陽性[13]。遺傳學(xué)高危為免疫熒光原位雜交檢測伴有1q21+、t（14；16）、t（4；14）及17p-任一不良預(yù)后因素。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治療后，應(yīng)用《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》[14]中多發(fā)性骨髓瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)對療效進行評估。具體分為疾病進展、疾病穩(wěn)定、部分緩解、非常好的部分緩解、完全緩解、嚴(yán)格意義上的完全緩解。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后免疫功能比較

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能比較（%，±s）

表2 兩組治療前后免疫功能比較（%，±s）

2.3 兩組治療前后細(xì)胞遺傳學(xué)高危發(fā)生率比較

治療前，兩組細(xì)胞遺傳學(xué)高危發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組細(xì)胞遺傳學(xué)高危發(fā)生率低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后細(xì)胞遺傳學(xué)高危發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病后可導(dǎo)致免疫球蛋白大量分泌，破壞機體骨質(zhì)，導(dǎo)致腎功能不全，嚴(yán)重破壞免疫功能，影響患者日常生活質(zhì)量[15-16]。該病病程多為6～12個月，臨床治療重心在于延長生存期、調(diào)節(jié)生理狀態(tài)及提高生活質(zhì)量[17-18]。靶向藥物治療是當(dāng)前臨床最重要的治療手段。研究表明，藥物聯(lián)用可顯著提高療效，延長患者生存期[19-21]。

硼替佐米是一種新型的抗多發(fā)性骨髓瘤藥物，可顯著下調(diào)腫瘤壞死因子-κB 的活性，與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用可促進已有耐藥細(xì)胞的凋亡，改善腫瘤部位藥物敏感性[22-23]。來那度胺是一種二代免疫調(diào)節(jié)藥，能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有效抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫，且?guī)缀鯚o神經(jīng)毒性，安全性較高[24]。隨著多發(fā)性骨髓瘤藥物病情的發(fā)展，漿細(xì)胞發(fā)生惡性增殖，并產(chǎn)生許多異常免疫M 球蛋白，且該淋巴細(xì)胞還能分泌出一種小分子β2微球蛋白[25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組。這可能是因為聯(lián)合治療方案能夠迅速降低腫瘤負(fù)荷，讓患者在疾病早期得到深層緩解，來那度胺可以刺激T 細(xì)胞生長，使更多的抗體參與到炎癥反應(yīng)中，進一步抑制腫瘤的生長，誘導(dǎo)其凋亡[26]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組，提示聯(lián)合治療能有效促進免疫細(xì)胞分化成熟。原因可能是聯(lián)合治療方案能對骨髓漿細(xì)胞異常克隆增生進行選擇性抑制，促進T 細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、生存作用的細(xì)胞因子生成，促進單核細(xì)胞成熟和抗體分泌，改善疾病導(dǎo)致的T 細(xì)胞功能缺陷，提高免疫功能[27]。此外，由于遺傳學(xué)分層與初治多發(fā)性骨髓瘤的效果和生存密切相關(guān)，因此本研究也對其細(xì)胞遺傳學(xué)高危進行檢測，結(jié)果顯示，兩組細(xì)胞遺傳學(xué)高危發(fā)生率低于治療前，且觀察組低于對照組，進一步證實來那度胺能提高臨床治療效果。

綜上所述，來那度胺聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的效果顯著，能有效改善其免疫功能，降低患者炎癥反應(yīng)發(fā)生，促進康復(fù)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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