不自主運動與體位變化顯著相關的致死性家族性失眠癥一例

張莉 孫慧 張世敏 高賽 武雷 黃德暉

摘要：致死性家族性失眠癥是一種罕見的常染色體顯性遺傳的朊蛋白病，本文報道1例確診的致死性家族性失眠癥患者的臨床癥狀、相關檢查、診斷、治療及預后情況，并對其不自主運動、喉部喘鳴與體位改變顯著相關的獨特臨床表現進行描述，以期為該病今后的臨床診治和研究提供參考。

關鍵詞：致死性家族性失眠癥；不自主運動；體位變化

中圖分類號： R742? 文獻標識碼： B? 文章編號：1000-503X（2024）01-0135-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15589

Fatal Familial Insomnia With Significant Correlations Between Involuntary Movements and Postural Changes：Report of One Case

ZHANG Li1，2，SUN Hui1，ZHANG Shimin1，GAO Sai1，WU Lei1，HUANG Dehui1

1Department of Neurology，The First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Neurology，Nanyang First Peoples Hospital，Nanyang，Henan 473000，China

Corresponding author：WU Lei? Tel：15001327627，E-mail：wlyingsh@163.com

ABSTRACT：Fatal familial insomnia，an autosomal dominant prion disease，is rare.We reported the clinical symptoms，examination results，diagnosis，treatment，and prognosis of a patient who was diagnosed with fatal familial insomnia.Furthermore，we described the unique clinical manifestations that involuntary movements and laryngeal stridor were significantly correlated with postural changes，aiming to provide reference for the clinical diagnosis，treatment，and research of the disease in the future.

Key words：fatal familial insomnia；involuntary movement；postural changes

Acta Acad Med Sin，2024，46（1）：135-138

致死性家族性失眠癥（fatal familial insomnia，FFI）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性朊蛋白病，發病率約為1/1 000 000［1］。1986年由Lugaresi等［2］首次報道，2005年我國報道了首例FFI患者［3］，截至2023年3月國內報道不足20例。FFI最突出的癥狀為睡眠障礙，及與睡眠相關的四肢不自主運動、呼吸困難及喉部喘鳴，且伴隨進行性認知功能下降、自主神經功能障礙等癥狀。FFI發病與PRNP基因第129位密碼子的突變有關。本文報道1例罕見的FFI患者，其不自主運動、喉部喘鳴與體位改變顯著相關，即臥位時出現癥狀，坐位或站立時癥狀即刻緩解。

1? 臨床資料

患者男，57歲，2022年6月因“睡眠障礙6個月，精神行為異常3個月”收住中國人民解放軍總醫院第一醫學中心神經內科醫學部。患者5個月前無明顯誘因出現入睡困難、夜間多夢，口服勞拉西泮可入睡2 h左右，日間精神狀態欠佳，伴有頭部昏沉感。就診于當地醫院，多導睡眠圖提示睡眠維持障礙，予右佐匹克隆、艾司唑侖等藥物，患者睡眠障礙稍好轉。3個月前患者間斷出現行為異常，伴有幻覺，不認識家人，嚴重失眠，伴有四肢不自主運動，臥位及情緒激動時明顯，且癥狀持續性加重。曾就診當地多家醫院，頭顱MRI示腦白質脫髓鞘性改變及多發缺血灶，腦電圖未見明顯異常，診斷為器質性腦病，予艾地苯醌改善腦代謝治療，但患者癥狀仍持續加重，故轉診我院。患者既往高血壓病史2年，家族中無此類疾病家族史。

1.1? 體格檢查

體溫36.5 ℃，脈搏103次/min，呼吸19次/min，臥位血壓87/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），立位血壓86/64 mmHg。患者站立及坐位時意識清楚，構音清楚，可簡單對答，記憶力、計算力均減退，定向力正常，有時存在幻覺及妄想，簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）4分。雙側瞳孔等大等圓，直徑2.5 mm，光反射靈敏，四肢肌力5級，肌張力正常，四肢腱反射對稱存在，雙側Babinski征陰性。臥位常立即出現意識欠清，不能交流，出現呻吟，同時四肢出現顯著不自主運動，且伴有喉部喘鳴。

1.2? 輔助檢查

血常規、血沉、血生化、抗核抗體譜、甲狀腺相關抗體、腫瘤標記物、免疫8項均陰性。腦脊液檢查示壓力0.88 kPa，葡萄糖3.5 mmol/L，氯化物109 mmol/L，蛋白16 mg/dL，白細胞0個/mm3，14-3-3蛋白陰性。腦脊液宏基因組二代測序檢測未檢出細菌、真菌、病毒（DNA及RNA）、寄生蟲、結核及非結核分枝桿菌、支原體、衣原體和疑似人體皮膚微生態菌群等。血及腦脊液的自身免疫性腦炎相關抗體、副腫瘤相關抗體均為陰性。視頻腦電圖（立位/臥位）未見明顯異常（圖1）。睡眠多導圖示中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和睡眠維持障礙。頭顱MRI平掃及增強示雙側額葉、左側頂葉、雙側側腦室旁腦白質脫髓鞘性改變，未見強化（圖2）。PET-CT示雙側額葉、雙側頂葉、雙側顳葉、雙側尾狀核及雙側丘腦代謝彌漫性降低（圖3）。血清PRNP基因檢測示D178N突變，第129位氨基酸突變為M/M型。

1.3? 診治及隨訪

明確診斷為FFI，予氯硝西泮片2 mg/d，奧拉西坦1.2 g/d治療，20 d后患者出院，癥狀無明顯改善。出院后患者認知功能進行性下降，生活不能自理，于2022年9月病故。

2? 討論

FFI是一種罕見的致死性遺傳性疾病，1992年首次發現FFI是由20號染色體PRNP基因編碼區第532位堿基G突變為A所引起，導致朊蛋白第178位氨基酸由天冬氨酸突變為天冬酰胺，同時第129位密碼子為甲硫氨酸［4］。FFI主要影響丘腦，特別是丘腦腹前核和背內側核受累最嚴重，扣帶回、延髓的下橄欖核和大腦皮層也可受累［5］。其組織病理學特征主要表現為嚴重的神經元損傷和朊病毒蛋白沉積，臨床癥狀主要為睡眠障礙，伴有快速進展的認知障礙、精神行為障礙以及自主神經功能障礙等。2022年Chu等［6］發布了國際最新的FFI診斷標準。同年中華醫學會神經病學分會神經感染性疾病與腦脊液細胞學學組聯合睡眠障礙學組在2018版FFI診斷標準的基礎上，結合中國人群的FFI臨床特征，制訂了我國FFI診斷標準，將FFI劃分為3個級別：可能的FFI、很可能的FFI和確診的FFI，其中，確診的FFI定義為朊蛋白基因證實D178N突變，且第129位密碼子為M/M或M/V基因型，并將腦電圖提示周期性尖慢復合波和頭顱MRI提示超過2個皮質區（額葉、顳葉、頂葉、枕葉）和/或基底節區（尾狀核、殼核）彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）或液體衰減反轉恢復序列出現高信號列為警示標準［7］。其他人類朊蛋白病如克-雅病可能具有與FFI相似的臨床表現，但散發型克-雅病多表現為腦脊液14-3-3蛋白陽性、腦電圖顯示三相波及頭顱MRI DWI大腦皮質和基底節區高信號，家族型克-雅病腦電圖無周期性放電及頭顱MRI多顯示花邊征［8］；另一種朊蛋白病Gerstmann-Strussler-Scheinker病主要表現為小腦功能障礙，但認知障礙通常出現較晚，病程相對較長，平均約為５年［9］。此外，FFI還需要與引起癡呆的其他疾病相鑒別，如邊緣葉腦炎、鋰中毒性腦炎、皮曼-皮克病、皮質基底節變性、家族性肌陣攣等。

本例患者特點是中年起病，病程進展迅速，臨床表現主要為睡眠障礙，伴認知功能及自主神經功能障礙，與體位相關的四肢不自主運動及喉部喘鳴，睡眠多導圖提示中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及睡眠維持障礙，PET-CT示雙側大腦皮質（額葉、頂葉、顳葉）及皮質下核團（雙側尾狀核及雙側丘腦）代謝彌漫性降低。腦脊液相關抗體檢查陰性，排除自身免疫性腦炎、副腫瘤綜合征、癡呆等疾病。頭顱MRI DWI無高信號及花邊征，腦電圖無三相波及周期性放電，腦脊液14-3-3蛋白陰性，排除其他人類朊蛋白病如散發型克-雅病、變異型克-雅病、家族型克-雅病、Gerstmann-Strussler-Scheinker病等。最終血清PRNP基因檢測D178N突變，第129位氨基酸突變為M/M型，明確FFI診斷。除了常見的睡眠障礙、快速進展性癡呆等認知功能障礙和自主神經癥狀外，本例患者還伴有與體位變化顯著相關的四肢不自主運動，在站立或坐位時能夠簡單對答，未表現出肢體不自主運動，但臥位后即刻出現震顫及手足徐動。24 h動態心電圖提示竇性心律，房性期前收縮；心率變異性分析示全部竇性心搏RR間期標準差<100 ms，心率變異性三角指數<20，提示心率變異性中度降低，交感神經活性增強。既往報道FFI患者的不自主運動和喉部喘鳴多與睡眠相關，且多發生在非快速眼球運動期［10］。但FFI出現與體位相關的肢體不自主運動較為罕見。為了分析本例患者不自主運動與體位變化的關系及機制，測量患者立位、坐位及臥位時的心率、血壓及腦電活動，結果未見明顯改變；但患者PET-CT示雙側大腦皮質及皮質下核團代謝彌漫性降低，丘腦嚴重低代謝及萎縮，這些改變可導致大腦皮質和丘腦邊緣回路功能異常，因此推測與體位相關的不自主運動可能和基底節、丘腦、大腦皮質多個環路異常有關。本病目前尚無有效的治療方法，平均發病年齡46.5歲，病程6～8個月。本例患者給予改善睡眠及腦功能等對癥治療，癥狀無明顯改善，最終死亡。

綜上，FFI臨床較罕見，病死率高，預后極差，以睡眠障礙、快速進展的認知功能及自主神經功能障礙、伴四肢不自主運動及喉部喘鳴為主要臨床表現，多導睡眠圖及PET-CT有助于診斷。PRNP基因檢測是確診FFI的關鍵。本例患者出現的肢體不自主運動與體位變化顯著相關，其可能的機制需要進一步深入研究。

利益沖突? 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明? 張莉：設計實施研究，撰寫論文；孫慧、張世敏、高賽：協助收集病例資料；武雷、黃德暉：指導研究、修改論文

參? 考? 文? 獻

［1］Montagna P.Fatal familial insomnia：a model disease in sleep physiopathology［J］.Sleep Med Rev，2005，9（5）：339-353.DOI：10.1016/j.smrv.2005.02.001.

［2］Lugaresi E，Medori R，Montagna P，et al.Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei［J］.N Engl J Med，1986，315（16）：997-1003.DOI：10.1056/NEJM198610163151605.

［3］張敏，梅元武，魏桂榮，等.致死性家族性失眠癥一例臨床及基因特征［J］.中華神經科雜志，2005，38（10）：628-631.DOI：10.3760/j.issn：1006-7876.2005.10.008.

［4］Shi Q，Chen C，Gao C，et al.Clinical and familial characteristics of ten Chinese patients with fatal family insomnia［J］.Biomed Environ Sci，2012，25（4）：471-475.DOI：10.3967/0895-3988.2012.04.013.

［5］Wu L，Lu H，Wang X，et al.Clinical features and sleep analysis of Chinese patients with fatal familial insomnia［J］.Sci Rep，2017，7（1）：3625.DOI：10.1038/s41598-017-03817-3.

［6］Chu M，Xie K，Zhang J，et al.Proposal of new diagnostic criteria for fatal familial insomnia［J］.J Neurol，2022，269（9）：4909-4919.DOI：10.1007/s00415-022-11135-6.

［7］中華醫學會神經病學分會神經感染性疾病與腦脊液細胞學學組，中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組.致死性家族性失眠癥中國診斷標準共識2021［J］.中華神經科雜志，2022，55（11）：1236-1244.DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20220823-00636.

［8］Terasawa Y，Fujita K，Izumi Y，et al.Early detection of familial creutzfeldt-jakob disease on diffusion-weighted imaging before symptom onset［J］.Neurol Sci，2012，319（1-2）：130-132.DOI：10.1016/j.jns.2012.04.004.

［9］Tschmitz M，Dittmar K，Llorens F，et al.Hereditary human prion diseases：an update［J］.Mol Neurobiol，2017，54（6）：4138-4149.DOI：10.1007/s12035-016-9918-y.

［10］武力勇，葉靜，趙筱玲，等.家族性致死性失眠癥的臨床和睡眠多導圖特征［J］.腦與神經疾病雜志，2017，25（8）：507-511.DOI：10.3969/j.issn.1006-2963.2018.06.005.

（收稿日期：2023-03-21）