FLASH 放療技術(shù)對正常組織保護(hù)效應(yīng)和腫瘤治療效果的研究進(jìn)展

陳歡 郇 福奎 門闊 戴建榮 任雯廷

國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

放療、手術(shù)和化療是治療惡性腫瘤的主要手段。放療主要通過各種類型的高能量射線對癌細(xì)胞的遺傳物質(zhì)進(jìn)行破壞，從而起到殺死腫瘤的作用。然而，射線在穿射腫瘤的同時(shí)也會(huì)對腫瘤周圍的正常組織造成損傷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-3]。因此，在保證放療療效的同時(shí)減少不良反應(yīng)是臨床放療追求的目標(biāo)。為此，近年來，研究人員一直在尋找最佳的放療方法及劑量分割模式。立體定向放療的應(yīng)用[4]，無均整器旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的普及[5]，質(zhì)子、重離子等不同射線源加速器的開發(fā)和應(yīng)用[6]都在一定程度上降低了放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生率。近幾年興起的超高劑量率（ultra-high dose rate ，UHDR 或FLASH）放療受到了廣泛關(guān)注。FLASH 放療利用超高劑量率照射（≥40 Gy/s）進(jìn)行超快速放療，其劑量率比常規(guī)放療的劑量率高3～4 個(gè)數(shù)量級(jí)，照射時(shí)間通常≤500 ms[7-9]。

1959 年，Dewey 和Boag[10]研究結(jié)果顯示，相較于普通劑量率的照射，細(xì)菌受到短時(shí)間大脈沖電子照射時(shí)的放射敏感性會(huì)降低。1967 年，Town[11]發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞受到大劑量單脈沖照射后的放射敏感性大大降低。1969 年，Berry 等[12]也發(fā)現(xiàn)，較低劑量率的照射比納秒級(jí)的單脈沖照射對Hela 細(xì)胞和中國倉鼠細(xì)胞增殖能力的抑制效果更明顯。20 世紀(jì)70 年代，雖然研究人員對超高劑量率效應(yīng)的研究取得了一些成果，但未能將其轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中[13-16]，其原因可能包括：當(dāng)時(shí)研究人員僅在輕度缺氧的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)體外誘導(dǎo)的輻射抵抗，提示腫瘤細(xì)胞也可能產(chǎn)生類似的抵抗效應(yīng)，從而影響治療效果；另外瞬時(shí)超高劑量率在技術(shù)上難以實(shí)現(xiàn)。2014 年，F(xiàn)avaudon 等[17]重新提出超高劑量率照射可在不影響腫瘤治療效果的情況下減少放療的并發(fā)癥，并正式將這種超高劑量率放療命名為FLASH 放療。近年來，F(xiàn)LASH 放療的研究越來越多。2023 年，Valdés Zayas等[18]為了驗(yàn)證不同研究中心研究結(jié)果的嚴(yán)謹(jǐn)性和可重復(fù)性，分析了美國MD 安德森癌癥中心和瑞士洛桑大學(xué)使用FLASH Mobetron 系統(tǒng)對小鼠進(jìn)行全腹部照射后產(chǎn)生的急性反應(yīng)的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，不同研究中心使用相同參數(shù)進(jìn)行照射可以得到穩(wěn)定且可重復(fù)的FLASH 放療效應(yīng)。

1 FLASH 放療對正常組織的保護(hù)效應(yīng)

目前，F(xiàn)LASH 放療研究的熱點(diǎn)主要集中在其可減輕對正常組織的損傷以及與此相關(guān)的生物因素方面。FLASH 放療對正常組織保護(hù)效應(yīng)的相關(guān)研究見表1。

表1 超高劑量率放療對正常組織保護(hù)效應(yīng)的相關(guān)研究Table 1 Researches on the protective effects of ultra-high dose rate radiotherapy on normal tissues

Favaudon 等[17]從肺部組織形態(tài)學(xué)、肺部血管和支氣管3 個(gè)方面觀察FLASH 放療對肺部造成的損傷，結(jié)果顯示：17 Gy 常規(guī)放療組小鼠最早在治療后第8 周出現(xiàn)肺纖維化，并逐漸惡化，在第24 周時(shí)形成肺實(shí)質(zhì)的密集纖維化；17 Gy FLASH 放療組小鼠未出現(xiàn)肺纖維化的組織形態(tài)學(xué)特征和轉(zhuǎn)化生長因子β/SMAD 4 的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；而且在FLASH 放療劑量遞增（16～30 Gy） 的研究中，行20 Gy FLASH 放療的小鼠仍然沒有出現(xiàn)肺纖維化；在肺部血管和支氣管損傷的研究中，7.5 Gy 常規(guī)放療即可使細(xì)胞核中的caspase-3 大量裂解，而在17 Gy FLASH 放療組小鼠中未觀察到細(xì)胞凋亡。由此可見，F(xiàn)LASH 放療可以降低和減輕正常組織早期和晚期并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

研究人員進(jìn)行了一系列FLASH 放療對大腦認(rèn)知影響的研究，結(jié)果顯示，與采用常規(guī)劑量率的放療相比，行FLASH放療的小鼠未出現(xiàn)放療誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)和記憶功能障礙，且未出現(xiàn)顱內(nèi)反應(yīng)性膠質(zhì)增生[19-23]。2019 年，Simmons 等[24]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠行FLASH 全腦放療后，海馬樹突棘缺失減少，且神經(jīng)炎癥減少。Alaghband 等[25]對行常規(guī)放療和FLASH 放療的幼年小鼠進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知測試，結(jié)果表明，與常規(guī)放療相比，F(xiàn)LASH 放療對幼年小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的保護(hù)效應(yīng)，為FLASH 放療能夠減輕大腦認(rèn)知障礙提供了證據(jù)。他們還發(fā)現(xiàn)FLASH 放療可以保護(hù)垂體功能，減輕輻射對內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的損傷。除上述對FLASH 放療和常規(guī)放療的電子束進(jìn)行的研究，2023 年，Iturri 等[26]對FLASH 放療和常規(guī)放療進(jìn)行了質(zhì)子束的研究，他們采用的FLASH 放療的劑量率為（257±2） Gy/s，常規(guī)放療的劑量率為（4±0.02） Gy/s，均以單次大劑量（25 Gy）對大鼠進(jìn)行顱腦照射，結(jié)果表明，大劑量FLASH 質(zhì)子射束照射也可對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。一項(xiàng)對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行放療的研究結(jié)果表明，低分割多次FLASH 放療對小鼠腦組織同樣具有保護(hù)效應(yīng)[23]。

有研究結(jié)果顯示，F(xiàn)LASH 放療對胃腸道也具有保護(hù)效應(yīng)[18,27-28]。Diffenderfer 等[27]以（78±9） Gy/s 的劑量率對植入胰腺腫瘤的同基因小鼠分別行常規(guī)放療和FLASH 質(zhì)子放療，結(jié)果表明，與劑量率為（0.9±0.08） Gy/s 的常規(guī)放療相比，F(xiàn)LASH 質(zhì)子放療導(dǎo)致的急性和晚期腸道不良反應(yīng)極少。但Venkatesulu 等[35]分別對小鼠行腹腔單次16 Gy FLASH放療（劑量率為35 Gy/s）和常規(guī)放療（劑量率為0.1 Gy/s），發(fā)現(xiàn)FLASH 放療比常規(guī)放療更容易誘發(fā)急性胃腸道綜合征。 Smyth 等[36]的研究結(jié)果也顯示，劑量率為37～41 Gy/s的同步加速器寬束放療（SBBR）對小鼠的正常組織沒有保護(hù)作用，這提示FLASH 放療對正常組織保護(hù)效應(yīng)的觸發(fā)需要一定的劑量閾值。Zhou 等[37]通過量綱分析估計(jì)觸發(fā)超短輻射脈沖 FLASH放療保護(hù)效應(yīng)所需的每脈沖最小劑量及最小劑量率的數(shù)量級(jí)，結(jié)果表明，觸發(fā)FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)的最小劑量為每脈沖3 Gy，最小劑量率可能為57 Gy/s，其非常接近臨床實(shí)驗(yàn)中劑量率＞40 Gy/s 的結(jié)論。Zhang 等[29]建立了雙散射系統(tǒng)用于研究FLASH 質(zhì)子放療對小鼠不同組織和器官的保護(hù)效應(yīng)，其初步研究結(jié)果表明，劑量率＞120 Gy/s時(shí)，F(xiàn)LASH放療才能對腹部組織產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。FLASH 放療沒有產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)的原因可能與相關(guān)研究中放療的劑量率偏低有關(guān)，低劑量率不足以觸發(fā)FLASH 放療的保護(hù)效應(yīng)，因此對于誘發(fā)FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)的條件還需要進(jìn)行更多的研究。Zhang 等[38]使用＞100 Gy/s 的劑量率對C57BL/6j 和Rag1-/-/C57 品系小鼠（基因敲除小鼠缺乏成熟的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞）進(jìn)行腹部部分照射，但并未觸發(fā)FLASH 的保護(hù)效應(yīng)，反而使2 種品系小鼠的死亡數(shù)量增加，這提示物理、化學(xué)和生物等相關(guān)因素可能獨(dú)立或共同影響FLASH 保護(hù)效應(yīng)的激發(fā)。

FLASH 放療對小鼠皮膚和軟組織也具有很強(qiáng)的保護(hù)作用[30-33,39]。除此之外， Cunningham 等[31]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LASH 質(zhì)子照射還可減少小鼠腿部攣縮的發(fā)生。

2 FLASH 放療對腫瘤治療的效果

在腫瘤細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)方面，Pierre 等[21]使用FLASH（≥100 Gy/s）和常規(guī)劑量率（0.07～0.1 Gy/s）分別對小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤H454 細(xì)胞系進(jìn)行10 Gy 照射，結(jié)果表明，使用兩種劑量率照射的細(xì)胞的存活率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)照射劑量提高至20 Gy 時(shí)，F(xiàn)LASH 照射可以顯著降低DNA損傷的程度，提高細(xì)胞的存活率[34]。而免疫標(biāo)記的轉(zhuǎn)化生長因子β1 和衰老標(biāo)志物的測定結(jié)果也表明，照射劑量＞20 Gy時(shí)，F(xiàn)LASH 照射組較常規(guī)劑量率照射組誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)顯著減輕。FLASH 放療可減少輻射引起的長期效應(yīng)的發(fā)生，如衰老等[21,34]。Adrian 等[40]發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)放療相比，7 種細(xì)胞系（人乳腺癌細(xì)胞系MCF7 和 MDA-MB-231、人胚肺細(xì)胞系 MRC-5 、人宮頸癌細(xì)胞系 HeLa 早期傳代細(xì)胞和HeLa 高傳代亞克隆細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞系 WiDr、鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系LU-HNSCC4）中有4 種細(xì)胞系（人乳腺癌細(xì)胞系MCF7 和 MDA-MB-231、人宮頸癌細(xì)胞系 HeLa 早期傳代細(xì)胞和HeLa 高傳代亞克隆細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系LU-HNSCC4）在體外常氧條件下存在FLASH 效應(yīng)，并且細(xì)胞系之間的FLASH 效應(yīng)不同。

在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面，F(xiàn)avaudon 等[17]建立了人乳腺癌HBCx-12A 和頭頸癌Hep-2 的小鼠模型，結(jié)果證實(shí)FLASH放療和常規(guī)放療均可有效控制腫瘤。 隨后，他們對同基因C57BL/6J 小鼠原位移植肺腫瘤的腫瘤生長曲線進(jìn)行分析，結(jié)果表明，15 Gy FLASH 放療組和15 Gy 常規(guī)放療組的治療效果相當(dāng)，且劑量增加到23～28 Gy 后FLASH 放療組的治療效果更好，不良反應(yīng)更少。Vozenin等[32]對6 只患有鱗狀上皮細(xì)胞癌的貓行FLASH 放療和常規(guī)放療，結(jié)果表明，行FLASH 放療的貓沒有出現(xiàn)急性不良反應(yīng)，其中5 只貓的無進(jìn)展生存期達(dá)到16 個(gè)月，證實(shí)了FLASH 放療具有潛在的優(yōu)勢。一項(xiàng)FLASH 放療治療人急性T 型淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）的研究結(jié)果也證實(shí)了FLASH 放療具有潛在優(yōu)勢[41]。在胰腺癌和卵巢癌模型小鼠中，F(xiàn)LASH 放療與常規(guī)放療對腫瘤的抑制作用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27-28]。Pierre 等[23]進(jìn)一步采用更為接近臨床治療模式的分次FLASH 放療和常規(guī)放療治療小鼠原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果同樣證實(shí)FLASH 放療與常規(guī)放療對腫瘤的控制率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得一提的是，Shi 等[42]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FLASH 放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，其抗腫瘤免疫反應(yīng)的效果與常規(guī)放療一致，為FLASH 放療聯(lián)合免疫治療的開展提供了理論依據(jù)。

在人體臨床試驗(yàn)方面，2019 年，瑞士洛桑大學(xué)醫(yī)院的Bourhis 等[43]為1 例經(jīng)過多次治療的75 歲皮膚淋巴瘤患者實(shí)施了FLASH 放療，這也是全球首例接受人體FLASH 放療的病例。患者接受放療的部位為1 個(gè)長徑為3.5 cm 的腫瘤潰瘍病灶，放療總劑量為 15 Gy，共10 個(gè)脈沖，每個(gè)脈沖帶寬1 μs，治療劑量率＞106 Gy/s。研究結(jié)果表明，行FLASH 放療10 d 后患者的腫瘤開始縮小，36 d 后有潰瘍的腫瘤消失。FLASH 放療過程中僅有照射部位的皮膚毛囊減少、上皮層增厚和皮膚皺褶增多等輕微不良反應(yīng)，提示FLASH 放療具有理想的療效。

2023 年，辛辛那提兒童醫(yī)院/辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)中心質(zhì)子治療中心宣布， FLASH 質(zhì)子放療首個(gè)人體臨床試驗(yàn)項(xiàng)目——FAST-01 取得臨床試驗(yàn)成果。FAST-01 臨床試驗(yàn)對10 例腫瘤患者（年齡27～81 歲）的12 個(gè)四肢骨轉(zhuǎn)移病灶行姑息性FLASH 放療，結(jié)果表明，其中8 個(gè)病灶（67%）的疼痛癥狀得到了緩解，6 個(gè)病灶（50%）的疼痛癥狀實(shí)現(xiàn)了完全緩解（無疼痛），其療效和不良事件的發(fā)生情況與常規(guī)放療一致[44]。目前，F(xiàn)AST-02 臨床試驗(yàn)也已開展，該臨床試驗(yàn)主要評估FLASH 放療對正常組織的損傷，以及FLASH 放療在治療胸骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用。FLASH 放療在抑制腫瘤生長方面與常規(guī)放療同樣有效。FLASH 放療對腫瘤治療效果的相關(guān)研究見表2。

表2 超高劑量率放療對腫瘤治療效果的相關(guān)研究Table 2 Researches on the therapeutic effects of ultra-high dose rate radiotherapy on tumor tissues

3 FLASH 效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制

3.1 氧耗竭學(xué)說

研究人員從放射生物學(xué)角度出發(fā)，基于FLASH 放療和常規(guī)放療對正常組織影響的差異提出了氧耗竭學(xué)說。氧耗竭學(xué)說認(rèn)為FLASH 放療的超高劑量率可能會(huì)導(dǎo)致受照射組織發(fā)生放射性氧耗竭，出現(xiàn)急性的缺氧期，并因此產(chǎn)生短暫的輻射抗性[8,36,46]。具體來說，就是射線粒子與DNA 分子周圍其他的化學(xué)物質(zhì) （主要是水分子）發(fā)生作用，產(chǎn)生大量高反應(yīng)活性的羥基自由基，羥基自由基結(jié)合DNA 引起的損傷很容易被修復(fù)。但在富氧環(huán)境中，羥基自由基會(huì)與氧分子反應(yīng)生成氫過氧自由基，氫過氧自由基可能會(huì)對DNA 造成永久性的損傷[47]。在FLASH 放療中，局部組織在極短的時(shí)間內(nèi)接受大劑量輻射，人體內(nèi)的水分解產(chǎn)生羥基，導(dǎo)致氧分子耗盡，而新的氧還來不及補(bǔ)充，因此產(chǎn)生了缺氧窗口期，并因此產(chǎn)生瞬態(tài)輻射電阻。這種現(xiàn)象在常規(guī)放療中不會(huì)出現(xiàn)，因?yàn)槌Ｒ?guī)放療采用的是比FLASH 放療小得多的脈沖和更長的照射時(shí)間。因此，常規(guī)放療消耗的氧氣有限，而且有足夠長的時(shí)間讓氧氣擴(kuò)散到被照射區(qū)域，以補(bǔ)充已消耗的氧氣。

氧耗竭學(xué)說解釋了FLASH 放療對正常組織具有保護(hù)效應(yīng)的原因，但其很難解釋為何FLASH 放療與常規(guī)放療有相同的腫瘤治療效果。雖然與正常組織相比腫瘤組織相對缺氧，但大多數(shù)腫瘤組織并不完全缺氧[48]。行FLASH 放療后，由于腫瘤組織也會(huì)發(fā)生放射性氧耗竭反應(yīng)，因此推測腫瘤組織也會(huì)產(chǎn)生輻射抗性。但目前的研究結(jié)果似乎并沒有顯示腫瘤產(chǎn)生了輻射抗性。

3.2 免疫學(xué)說

與常規(guī)放療相比，F(xiàn)LASH 放療激活的免疫應(yīng)答方式也被認(rèn)為是其具有正常組織保護(hù)效應(yīng)的潛在機(jī)制[7,48]。常規(guī)放療常采用分次照射，與一次完成所有劑量的照射模式相比，其會(huì)導(dǎo)致更大比例的外周血淋巴細(xì)胞被照射[49]。如典型的 60 Gy 腦部放療計(jì)劃（2 Gy ×30 次）會(huì)導(dǎo)致98.8%的循環(huán)血液受到劑量＞0.5 Gy 的照射。有文獻(xiàn)報(bào)道，被射線照射的血池總體積可以決定循環(huán)血池中染色體畸變的情況，即輻射損傷情況[50]。由于FLASH 放療的照射時(shí)間極短，因此它只能導(dǎo)致很少的淋巴細(xì)胞被照射，并減少隨后的染色體畸變的發(fā)生[8,49]。盡管被照射的淋巴細(xì)胞的數(shù)量較少，但FLASH 放療會(huì)使淋巴細(xì)胞受照的劑量增加。假如上述這種獨(dú)特的免疫應(yīng)答機(jī)制有助于FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)作用的發(fā)揮，那么分次模式的FLASH 放療可能在一定程度上影響這種保護(hù)效應(yīng)。

一項(xiàng)關(guān)于FLASH 放療和常規(guī)放療后小鼠全基因組微陣列分析的對比研究進(jìn)一步證實(shí)了免疫學(xué)說[51]。上述研究結(jié)果表明，相較于常規(guī)放療，行FLASH 放療的小鼠的免疫系統(tǒng)的廣泛激活和免疫細(xì)胞的成熟受到抑制。另有研究結(jié)果表明，F(xiàn)LASH 放療后腫瘤微環(huán)境中T 淋巴細(xì)胞的聚集情況有所改善[45]。在FLASH 放療與常規(guī)放療對被植入腫瘤細(xì)胞的免疫功能低下的動(dòng)物治療效果的對比研究中，2 種放療方法治療腫瘤的效果的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。然而，雖然免疫作用與FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)相互關(guān)聯(lián)，但并不存在因果關(guān)系；目前尚不清楚在FLASH 照射后的差異性免疫反應(yīng)是否有利于FLASH 放療產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。此外，在缺乏免疫功能的細(xì)菌和細(xì)胞培養(yǎng)模型中可以觀察到FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)，這說明任何免疫機(jī)制都可能是FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)底層機(jī)制的一部分。今后還需要進(jìn)行更多的研究以明確FLASH 放療和常規(guī)放療保護(hù)效應(yīng)的差別是否是因?yàn)槊庖叻磻?yīng)或其他生物反應(yīng)（如DNA 損傷反應(yīng)或炎癥反應(yīng)）的不同造成的，且它們是否只是FLASH 放療保護(hù)效應(yīng)潛在機(jī)制的一部分。

3.3 其他機(jī)制

有研究人員提出，F(xiàn)LASH 放療的保護(hù)效應(yīng)還可以通過限制活性氧的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)[21]。目前已有的初步證據(jù)表明，常規(guī)放療引起的部分正常組織損傷是由活性氧增加導(dǎo)致的，而FLASH 放療后活性氧含量減少[52]。但該類研究受限于無法直接測量活性氧含量，因此無法進(jìn)行活體試驗(yàn)。Vozenin 等[53]認(rèn)為，正常組織與腫瘤組織對FLASH 放療的不同反應(yīng)是由于正常組織較低的促氧化劑負(fù)荷造成的。他們還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LASH 放療對皮膚干細(xì)胞的影響最小，這與文獻(xiàn)報(bào)道中FLASH 放療對神經(jīng)[19]和腸道干細(xì)胞的[27]影響較小的結(jié)果一致。因此FLASH 放療對干細(xì)胞的保護(hù)可能也是正常組織損傷減少的潛在機(jī)制之一。Yang 等[54]首次揭示了FLASH 放療中腫瘤干細(xì)胞和癌細(xì)胞的殺傷作用和凋亡途徑，這有助于未來臨床上對FLASH 放療方案的優(yōu)化。FLASH放療的其他生物學(xué)效應(yīng)還包括可顯著減少促炎癥基因的誘導(dǎo)、表達(dá)，減少DNA 的持續(xù)性損傷，抑制照射導(dǎo)致的細(xì)胞衰老以及促進(jìn)輻射損傷的修復(fù)等[33,55-56]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，盡管FLASH 放療具有巨大的臨床應(yīng)用潛力，并且有希望成為一種新型的放療手段，但目前其生物學(xué)機(jī)制尚不清楚，技術(shù)條件也不成熟，因此如何使FLASH放療的正常組織保護(hù)效應(yīng)可靠、穩(wěn)定地發(fā)揮作用還需要進(jìn)行更多的研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 陳歡負(fù)責(zé)綜述的撰寫、文獻(xiàn)的收集與分析；郇福奎、門闊、戴建榮負(fù)責(zé)綜述的修改；任雯廷負(fù)責(zé)撰寫思路的指導(dǎo)、綜述的審閱和最終版本的修訂