N,N-二烷基芳胺合成四氫喹啉衍生物研究進展

姬文慧，劉文靜，劉仁榮，王李平

（江西科技師范大學生命科學學院，江西南昌 330013）

含有四氫喹啉母核結構的化合物具有良好的抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲、抗癌等藥理活性。如下圖所示，化合物1具有良好的神經元活性，其作為一種代表性鈣激活鉀通道（BKCa）激動劑，能夠抑制偏頭痛電生理模型中的自發性神經元放電[1]。化合物2被證實能夠與紫杉醇和吉西他濱聯合用藥產生協同效應[2]，對乳腺癌細胞具有較強的毒性。化合物3對皮膚癬菌有良好的抑制作用[3]。

圖1 含有四氫喹啉母核結構的藥物分子

鑒于四氫喹啉類化合物優良的生物活性及其潛在的臨床應用和藥物研發前景，近年來國內外學者大量報道了四氫喹啉類化合物的合成研究。

1 Povarov反應合成四氫喹啉

Povarov反應是一種將芳胺與烯烴反應合成四氫喹啉的方法[4-6]，可以將雙組份的芳胺和供電子的烯烴進行環化，高效地構建四氫喹啉骨架結構（如圖2a所示）。通過該方法，也可以將三組分的芳胺、醛以及供電子的烯烴進行縮合后得到四氫喹啉（如圖2b所示）。然而，這些方法僅對含有供電子基團（EDG）的烯烴有效，在某種程度上限制了缺電子烯烴的應用。

圖2 Povarov反應合成四氫喹啉衍生物

2 N,N-二烷基芳胺合成四氫喹啉

近年來，以N,N-二烷基芳胺與烯烴或馬來酰亞胺為底物合成四氫喹啉衍生物的研究成果引起了廣泛關注。這些方法在金屬催化、無金屬催化和光催化的條件下，經[4+2]環加成合成了一系列四氫喹啉衍生物。

2.1 金屬催化

2011年，Miura等人[7]報道了一種銅催化N-甲基芳胺與馬來酰亞胺合成四氫喹啉衍生物的研究成果（如圖3c所示）。該方法以廉價的氯化銅為催化劑，室溫條件下合成了一系列N-丁二酰胺四氫喹啉衍生物（6）。

圖3 金屬催化劑條件下合成四氫喹啉衍生物

2016年，Sakai等人[8]開發了一種鈷金屬催化劑條件下合成四氫喹啉衍生物的方法（如圖3d所示），合成了多種N-丁二酰胺四氫喹啉衍生物（6），收率高達90%。該方法底物適用范圍廣，對多種N-取代的馬來酰亞胺均有良好的反應活性。

2018年，Gogoi等人[9]報道了一種金屬氧化物催化合成四氫喹啉衍生物的新方法（如圖3e所示）。該反應以氧化鈰為催化劑，在空氣作為氧化劑的輔助作用下，構建N-丁二酰胺四氫喹啉骨架結構（6），最高收率89%。

2020年，Kang等人[10]開發了一種過渡金屬催化劑合成四氫喹啉衍生物的新方法（如圖3f所示）。該方法在鐵金屬催化劑和TBHP（叔丁基過氧化氫）共同作用下，合成了多種N-丁二酰胺四氫喹啉衍生物（6）。

2.2 無金屬催化

2016年，Yadav等人[11]報道了一種無金屬催化合成四氫喹啉化合物（7）的新方法（如圖4g所示），反應收率普遍高于80%，最高為94%。該方法在室溫下進行，條件溫和，且無需使用金屬催化劑，在藥物合成中能夠避免金屬殘留，具有良好的工業化應用前景。

圖4 無金屬催化合成四氫喹啉衍生物

2023年，雷愛文等人[12]報道了一種合成四氫喹啉衍生物（8）的研究成果（如圖4h所示）。該方法具有廣泛的底物適用范圍，同樣適合甲基、乙基以及空間位阻較大的叔丁基、環己基等N取代的馬來酰亞胺，且具有較高的立體選擇性（非對映選擇性dr值＞20:1）。

2.3 光催化

2012年，卞鳳玲等人[13]報道了一種光催化合成四氫喹啉衍生物的研究成果（如圖5i所示）。該方法在三聯吡啶氯化釕六水合物作為光敏催化劑的條件下，將N-甲基芳胺與馬來酰亞胺進行[4+2]環加成反應，合成了一系列N-丁二酰胺四氫喹啉衍生物（9），最高收率98%。

2018年，Sundé n等人[14]報道了一種合成四氫喹啉衍生物（9）的新方法（如圖5j所示）。該方法條件溫和，室溫下即可進行，且無需使用光敏催化劑，僅需提供光源和氧氣，合成成本較低，具有良好的工業化應用前景。

此外，官智等人[15]報道了一種光催化N,N-二烷基芳胺與芐烯丙二腈合成四氫喹啉衍生物（10）的研究成果（如圖5k所示）。相較于高強度單色LED燈而言，該方法僅需家用23 W熒光燈提供光源即可，且在室溫下進行，條件溫和，為其他光催化反應提供了經濟、實惠的新途徑。

2021年，Sundé n等人[16]報道了一種不對稱合成四氫喹啉衍生物（11）的新方法（如圖5l所示）。該方法對多種甲基、甲氧基、鹵素取代的二芳甲酰乙烯均具有較高的反應活性，收率高達84%，且立體選擇性較高（dr值＞25:1）。

3 結論

四氫喹啉衍生物可以通過經典的Povarov反應將芳胺與烯烴縮合而來，但該方法僅對供電子烯烴的底物有效，底物適用范圍受限。通過金屬催化、非金屬催化、光催化以及電催化的方法，能夠將N,N-二烷基芳胺與烯烴或馬來酰亞胺直接合成四氫喹啉衍生物，適用于供電子和缺電子基團取代的烯烴或馬來酰亞胺，具有官能團兼容性強、反應收率可觀、原子經濟性較強等優點，且具有良好的工業化生產及藥物合成應用前景。