消痔靈注射液治療內痔Meta分析※

張婷婷,史學文,莊浩巖

(1.山東中醫藥大學,山東濟南 250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院,山東濟南 250014)

痔瘡是肛腸科的常見疾病之一,常表現為出血、腫脹、脫出、疼痛等癥狀[1]。由于便秘,久坐少動,排便時長時間看書、看報等不良的生活及飲食習慣,痔瘡發病率持續升高,同時呈現年輕化趨勢[2]。對于無癥狀的痔瘡,多數人會選擇藥物治療,但是對于出血、痔核脫出并伴有嚴重并發癥的痔瘡仍然以手術治療為主[3]。痔瘡切除術被廣泛應用于脫垂或出血性內痔的治療,但由于對術后疼痛的過度恐懼及可能出現的其他并發癥,患者往往不愿接受手術。微創治療作為一種傳統手術的替代療法,被引入痔瘡的治療中[4]。吻合器痔上黏膜環切術(procedure for prolapse and hemorrhoids,PPH)與硬化劑注射術是臨床常用的微創手術,本研究在廣泛搜集文獻的基礎上進行Meta分析,并結合國內外對硬化劑注射的研究進展,綜合評價消痔靈注射液治療內痔的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。②研究對象。符合內痔或混合痔的臨床診療標準[5],個人基本情況如年齡、性別等不限。③干預措施。治療組采用消痔靈注射術,注射部位為內痔或混合痔的內痔部分,注射步驟、每個點注射劑量不作要求；對照組采用PPH 術治療內痔或混合痔的內痔部分,器械規格不限。手術前的護理、手術的麻醉方式、手術后的護理均不做具體要求。若患者同時伴有外痔,先將外痔部分進行切除。④結局指標。本研究的結局指標包括總有效率,術后疼痛、出血、肛門狹窄、尿潴留、感染發生率,住院時間,住院費用,以上指標只要包含1項即可納入。

1.2 排除標準 會議論文；重復發表的文獻；結果指標不完善；未獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略 檢索Pub Med、Web of Science、Library of Congress、中國生物醫學文獻服務系統、中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wan Fang)、維普中文科技期刊數據庫(VIP),檢索時限為建庫至2022年10月。關鍵詞包括xiaozhiling、hemorroid、消痔靈、PPH、吻合器痔上黏膜環切、混合痔、內痔。

1.4 文獻篩選及資料提取 將檢索到的文獻導入Note Express軟件進行管理,由2名研究者獨立查看并篩選文獻。在篩查過程中,若2位研究者產生不同意見,則通過更高一級專業人員決定。初步篩選結束后,進一步閱覽全文決定能否納入本研究。明確最終納入本研究的文獻,提取文獻及樣本基本信息,使用Microsoft Excel軟件進行制表。提取對象涉及:①文獻的來源、發表時間、作者信息；②納入樣本的基礎資料,包括樣本量、性別、年齡、干預方法等；③結局指標及具體數值；④分組方法。

1.5 偏倚風險評價 以Cochrane手冊推薦的“偏倚風險評估工具”作為標準,2名研究者獨立完成偏倚風險評價。若2名研究者產生不同意見,則通過更高一級專業人員決定。評價內容包括:①選擇性偏倚:隨機序列的產生；②選擇性偏倚:隨機序列的分配潛藏；③實施偏倚:研究者和受試者采用何種盲法；④測量偏倚:結果評價者盲法的選擇；⑤磨損偏倚:結果數據是否完整；⑥報告偏倚:是否存在選擇性報告；⑦來源于其他方面的偏倚。每項均以“低風險”“高風險”和“不清楚”進行判斷,“低風險”是指研究使用的方法準確或未影響結果,“高風險”是指研究使用的方法不準確并在結果中出現誤差,“不清楚”是指文章中沒有明確說明,不能進行判斷。

1.6 統計學方法 使用Rev Man 5.3軟件進行統計分析。利用Ⅳ算法進行計算,二分類變量、連續變量、測量單位不同的連續型變量分別采用相對危險度(RR)、均數差(MD)、標準化均數差(SMD)進行分析統計,均統計P值及95%置信區間(95%CI)。I2區分異質性大小,使用Cochrane'sQ檢驗作為檢驗方法,固定效應模型使用條件為P＞0.1且I2＜50%,隨機效應模型使用條件為P＜0.1且I2＞50%。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 初篩獲得1 406篇文獻,閱讀文獻全文后最終納入11篇文獻。納入文獻均發表于中文期刊。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 共納入11項[6-16]研究,涉及1 456例樣本,其中消痔靈注射液組725例,PPH組731例；共有男性患者616例,女性患者840例；患者年齡17～84歲；單篇文獻樣本量最大150例,最小34例。所有研究對象均符合內痔或混合痔的臨床診療標準,混合痔患者可先行切除混合痔中的外痔部分,對內痔部分實行消痔靈注射液或PPH 術,納入研究的具體信息見表1(見81頁)。

表1 消痔靈注射波治療內痔納入研究的基本信息

2.3 偏倚風險評價結果 11項納入研究中有3項[6-7,9]采用隨機數字表法,認定為“低風險”,6項[8,10,12-14,16]采用隨機分組,但未報道具體隨機方法,認定為“不清楚”,2項[11,15]研究按照手術方案分組,認定為“高風險”。納入的研究報告均數據完整,無選擇性報告事件,磨損偏倚及報告偏倚均認定為“低風險”。其余風險評價項目因未報道均被認定為“不清楚”。見圖2。

圖2 消痔靈注射液治療內痔文獻的偏倚風險評價結果

2.4 Meta分析結果

(1)總有效率 7 項[6-7,8-11,16]研究報告了總有效率,研究間存在高異質性(I2=52%,P=0.05),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者治療總有效率比較,差異無統計學意義[RR=1.01,95%CI(0.97,1.06),P=0.51]。見圖3。

圖3 消痔靈注射液治療內痔的總有效率Meta分析森林圖

(2)術后疼痛發生率 共4項[6,10,15-16]研究報告了術后疼痛發生率,各研究間無顯著異質性(I2=30%,P=0.23＞0.05),使用固定效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者術后疼痛發生率比較,差異有統計學意義[RR=0.48,95%CI(0.33,0.70),P=0.000 2]。見圖4。

圖4 消痔靈注射液治療內痔的術后疼痛發生率Meta分析森林圖

(3)術后出血發生率 共3 項[6,15-16]研究報告了術后出血發生率,各研究間無顯著異質性(I2=0%,P=0.42＞0.05),使用固定效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者術后出血發生率比較,差異有統計學意義[RR=0.07,95%CI(0.02,0.24),P＜0.000 1]。見圖5。

圖5 消痔靈注射液治療內痔的術后出血發生率Meta分析森林圖

(4)術后肛門狹窄發生率 3項[6,11,13]研究報告了術后肛門狹窄發生率,各研究間無顯著異質性(I2=33%,P=0.22＞0.05),使用固定效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者術后肛門狹窄發生率比較,差異有統計學意義[RR=0.25,95%CI(0.07,0.87),P=0.03＜0.05]。見圖6。

圖6 消痔靈注射液治療內痔的術后肛門狹窄發生率Meta分析森林圖

(5)住院費用 共5 項[6,9-12]研究報告了住院費用,研究間異質性較大(I2=100%,P＜0.000 1),使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者住院費用比較,差異有統計學意義[MD=-3 729.54,95%CI(-4 519.74,-2 939.35),P＜0.000 1]。見圖7。

圖7 消痔靈注射液治療內痔住院費用Meta分析森林圖

(6)術后尿潴留發生率 共6項[9-12,15-16]研究報告了術后尿潴留發生率,研究間異質性較大(I2=87%,P＜0.000 1),使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者術后尿潴留發生率比較,差異無統計學意義[RR=0.98,95%CI(0.30,3.24),P=0.98]。見圖8。

圖8 消痔靈注射液治療內痔的術后尿潴留發生率Meta分析森林圖

(7)術后感染發生率 共3項[6,12-13]研究報告了術后感染發生率,研究間無顯著異質性(I2=0%,P=0.63＜0.05),使用固定效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者術后感染發生率比較,差異無統計學意義[RR=1.22,95%CI(0.36,4.18),P=0.75]。見圖9。

圖9 消痔靈注射液治療內痔的術后感染發生率Meta分析森林圖

(8)住院時間 共6項[8-10,12-14]研究報告了住院時間,研究間異質性較大,(I2=100%,P＜0.000 1),使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,兩組患者住院時間比較,差異無統計學意義[MD=0.73,95%CI(-2.64,4.10),P=0.67]。見圖10。

圖10 消痔靈注射液治療內痔的住院時間Meta分析森林圖

3 討論

肛墊學說提出,肛墊發生病理性改變和異常移位后就稱之為痔,由此提出痔的治療目標是解除癥狀,而非消除痔體,應盡可能保留痔組織,控制手術范圍,減少創傷。在這一共識之下,微創治療的概念應運而生,微創手術以更小的創面和更少的手術并發癥迅速在臨床廣泛應用。PPH 術通過切除一圈直腸黏膜和黏膜下層組織可以將重度及環形脫出的內痔徹底切除,但繼發性出血、吻合口狹窄、感染等術后并發癥頻發；硬化劑注射術由于簡單易操作、術后并發癥少,在臨床應用中一直備受好評。

中醫學“酸可收斂、澀可固脫”是消痔靈注射液的理論基礎。消痔靈是由五倍子、明礬等組成的水溶性注射液。五倍子具有抗菌抗炎的作用,有效成分鞣酸能夠濃縮凝固多種蛋白酶,誘導凝血反應,活化膠原蛋白能夠加速創面修復[17]。明礬中的硫酸鉀鋁游離出的鋁離子能夠收縮小血管,可以將黏膜下組織纖維化,使血管凝固,起到止血作用[18]。消痔靈中其他化學成分還包括甘油、低分子右旋糖酐、亞硫酸氫鈉等,在各種成分相互作用下,使痔瘡中的血流快速終止,對組織起到萎縮、粘連、固定的作用,從而止血和減小痔瘡,以達到硬化治療的目的[19]。

本研究通過Meta分析,系統評價消痔靈注射液治療內痔的臨床療效,結果顯示,兩種手術方法的治愈率沒有統計學差異,表明兩者都能有效治療痔瘡；兩種手術方法在術后尿潴留、術后感染及住院時間方面沒有統計學差異；與PPH 術相比,消痔靈注射術可以有效降低患者術后疼痛,減少出血、肛門狹窄等并發癥的發生率。其原因可能是消痔靈注射術不會造成明顯創面,藥物通過使局部血管產生無菌性炎性反應,使周圍組織纖維化,避免血管與糞便直接摩擦,減少了術后出血和疼痛[20]。PESCATORI M 等[21]指出,36.4%的痔瘡患者在PPH 術后至少發生1次不良事件,如出血、尿潴留、疼痛等,同時手術器械價格較高。日本學者TOKUNAGA Y[4]對940例患者進行硫酸鋁鉀硬化劑注射術治療,148 例患者進行PPH術治療,注射術組僅有16例(1.7%)發生術后疼痛,說明硬化劑注射術能夠有效減輕術后疼痛。雖然大多數痔瘡也包括外痔部分,但痔瘡切除術和硬化劑注射聯合治療可以減少切除量,從而減少疼痛和肛門狹窄等并發癥的發生,縮短住院時間和傷口愈合時間,幫助患者更快地恢復正常生活[22]。韓國學者LIM S W[23]提出將硬化劑注射療法與痔切除術結合起來,先切除外痔或不適合注射的部分再進行注射,能夠有效減少痔切除術帶來的并發癥。

關于消痔靈注射液治療內痔的復發率,本研究所納入文獻并未提及,其原因可能有以下兩方面:①隨訪時間較短,納入研究的文獻術后隨訪時間最長1年,最短僅1個月；②納入文獻較少,可能存在一定的發表偏倚。經檢索發現有關消痔靈注射液治療痔瘡的Meta分析兩篇,其主要是針對消痔靈注射液聯合外剝內扎術、消痔靈注射液聯合自動套扎術治療混合痔的臨床療效進行分析。綜上所述,本研究的優勢主要體現在以下幾個方面:①本研究的檢索較全面,從3個英文數據庫、4個中文數據庫中進行檢索；②將消痔靈注射液與PPH 手術進行單獨對比,綜合評價兩種手術方式的臨床療效；③本研究從有效率、術后并發癥、住院時間及費用等多個方面分析消痔靈注射液與PPH 治療內痔的臨床療效,較為全面地對消痔靈注射液的臨床應用價值進行了評估。此外,本研究也存在以下局限性:①納入研究以小樣本試驗居多,在分配隱藏、盲法等方面均未報告,存在選擇性及實施偏倚；②納入研究均為公開發表的中文文獻,可能存在過高估計療效的情況,存在一定的發表偏倚；③納入的研究對象均為中國人,這可能與中藥制劑的使用地域特點有關,使研究結果的推廣應用具有一定的限制性。基于以上局限性,提出如下建議:①設計臨床試驗時,采用多中心RCT,重視試驗研究的質量,保證結果的科學性、真實性；②提前注冊臨床試驗,避免選擇性報告；③使用行業內推行的統一的療效標準。