肉芽腫性多血管炎臨床表現(xiàn)及診斷新進(jìn)展

田 欣,吳思華,但紅霞,曾 昕,王冏珂,陳謙明

肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)是一種病因不明的自身免疫性疾病,又稱韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis,WG),屬于抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis,AAV);AAV還包括嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)[1]。GPA在 AAV 患者中發(fā)病率最高,它與細(xì)胞質(zhì)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(cytoplasmic-anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,c-ANCA)和抗蛋白酶3(PR3-proteinase,PR3)抗體的存在有關(guān),是一種累及中小口徑血管的壞死性肉芽腫性血管炎。最新調(diào)查研究顯示,GPA的患病率約為96.8例/100萬人,發(fā)病率為9.0例/100萬(人·年),且逐年增加[2]。該病常見于50～70歲的患者,男性較女性多見,且多見于亞洲人群[3]。目前,該病病因不明。研究顯示GPA易發(fā)生在暴露于某些環(huán)境因素(如二氧化硅粉塵、有機(jī)溶劑等)的遺傳易感患者中。除此之外,病因還包括微生物感染、藥物(如柳氮磺胺吡啶)、新型冠狀病毒感染疫苗接種[4]、造血干細(xì)胞移植[5]等。GPA的發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰,可能涉及先天性和適應(yīng)性免疫缺陷、B細(xì)胞功能失調(diào)和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)致病性的產(chǎn)生[6]。

GPA好發(fā)于上呼吸道、肺和腎臟?？谇蛔鳛樯虾粑赖呐?常為其首發(fā)部位,甚至患者僅出現(xiàn)口腔表現(xiàn)。GPA在口腔中的表現(xiàn)也較復(fù)雜,易被誤診或漏診,如表現(xiàn)為口腔潰瘍,應(yīng)與其他在口腔表現(xiàn)為潰瘍的系統(tǒng)性疾病如結(jié)核病、深部真菌病相鑒別,且不少患者初期相關(guān)抗體檢測為陰性,因此很多患者需要花費(fèi)很長時(shí)間通過各項(xiàng)指標(biāo)判斷才能確診。若不早期治療,晚期可累及重要器官如肺、腎,預(yù)后較差;因此,在僅有局部表現(xiàn)時(shí),早期確診對(duì)疾病的管理及預(yù)后具有重要意義。

1 GPA的臨床表現(xiàn)

GPA 通常表現(xiàn)為全身性疾病的非特異性癥狀,包括發(fā)熱、不適、體重減輕等;但也可表現(xiàn)為全身各個(gè)部位的局限性癥狀或體征,且可與其他病征高度重疊,病情變化復(fù)雜多樣;此外,GPA容易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)時(shí)臨床表現(xiàn)可能與始發(fā)時(shí)不同。因此,在臨床診療中應(yīng)仔細(xì)甄別,以防誤診漏診。

1.1 GPA的口腔表現(xiàn)

6%～13%的病例報(bào)告了口腔損害[7]。GPA的口腔表現(xiàn)較復(fù)雜,其可特征性地表現(xiàn)為似草莓樣牙齦炎(圖1),主要表現(xiàn)為:牙齦腫脹伴有紅斑,表面顆粒狀,累及齦乳頭、游離齦和附著齦,表面有光澤,似草莓狀[8],與牙周炎表現(xiàn)較相似,但牙周基礎(chǔ)治療無效,該表現(xiàn)可以單獨(dú)出現(xiàn)也可與其他臨床表現(xiàn)同時(shí)發(fā)生。GPA口腔病損還常表現(xiàn)為口腔潰瘍,以腭部、舌部最為常見,愈合緩慢。還可表現(xiàn)為口鼻瘺、結(jié)節(jié)、牙槽骨壞死、牙齒脫落以及嘴唇腫脹。此外,唾液腺受累可能是GPA的初始表現(xiàn)之一,最初常表現(xiàn)為唾液腺腫脹,研究顯示約有一半患者呈無痛性,唾液腺受累情況依次為單獨(dú)腮腺、單獨(dú)下頜下腺、腮腺和下頜下腺,舌下腺受累極少[9]。另外,極少報(bào)道口腔出現(xiàn)扁桃體壞死性病變。

15-17牙、21-23牙、32-35牙、42-47牙牙齦充血腫脹明顯,表面呈草莓樣改變,質(zhì)地松軟,無明顯觸痛,牙齒無明顯松動(dòng)。

1.2 GPA的非口腔表現(xiàn)

GPA患者最初的癥狀多出現(xiàn)在頭頸部,鼻竇和鼻旁竇最常受影響,常表現(xiàn)為鼻痂(更常見于鼻甲和鼻中隔)、鼻黏膜紅斑、鼻肉芽腫、鼻竇炎、潰瘍、鼻黏膜水腫、鼻中隔穿孔和鞍鼻畸形等[10-11]。GPA的晚期可影響喉部。GPA患者眼部受累較少,且很少會(huì)是早期表現(xiàn),可表現(xiàn)為眼球突出、上瞼下垂、鞏膜炎及淚囊炎、部分或全部眼球運(yùn)動(dòng)受限或復(fù)視等[12],甚至失明。

肺部受累很常見,多表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難和咯血。腎臟受累可出現(xiàn)蛋白尿、血尿等,最終可導(dǎo)致慢性腎臟疾病或終末期腎病。GPA患者皮膚病變可表現(xiàn)為皮膚紫癜、丘疹結(jié)節(jié)(多見于四肢伸肌關(guān)節(jié))、壞疽膿皮病樣皮膚潰瘍等。胃腸道受累較為罕見(為5%～11%)[13],且往往發(fā)生在GPA診斷后,胃腸道受累往往表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血、腸缺血和穿孔[14],這些癥狀往往隨著GPA的控制而緩解。

除以上部位外,GPA還可累及生殖系統(tǒng),出現(xiàn)潰瘍性惡性宮頸或陰道腫塊[15];心臟受累可出現(xiàn)瓣膜病變或功能不全、冠狀動(dòng)脈炎等[16];此外,還可引起胰腺炎[17]。神經(jīng)病變也可能是GPA的首發(fā)表現(xiàn)[18],常表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎或多發(fā)性神經(jīng)炎;若累及肌肉骨骼時(shí)可表現(xiàn)為肌痛、小關(guān)節(jié)多關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎。

2 GPA的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)

GPA以前一直采用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[19],當(dāng)以下標(biāo)準(zhǔn)符合2條或2條以上時(shí)可診斷為GPA:①鼻或口腔炎癥:痛性或無痛性口腔潰瘍;膿性或血性鼻腔分泌物;②胸部X線片異常:胸部X線片示結(jié)節(jié)、固定浸潤病灶或空洞;③尿沉渣異常:鏡下血尿(紅細(xì)胞>5,高倍視野)或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型;④病理性肉芽腫性炎性改變:動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周圍,或血管(動(dòng)脈或微動(dòng)脈)外區(qū)域有中性粒細(xì)胞浸潤形成肉芽腫性炎性改變。

該分類標(biāo)準(zhǔn)敏感性和特異性較低,檢測手段較局限,當(dāng)時(shí)血管成像還未被廣泛使用,也未包括ANCA這一實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),且該分類標(biāo)準(zhǔn)不能很準(zhǔn)確地將GPA與其他血管炎區(qū)分開;此外,該標(biāo)準(zhǔn)具有地域局限且樣本量較小,且只涵蓋了鼻、口腔、肺及腎4個(gè)部位,而GPA目前已知可累及全身多個(gè)部位,故該標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)逐漸不能滿足臨床需求。

因此,2022年ACR與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European Alliance of Associations for Rheumatology,EULAR)聯(lián)合發(fā)布了新的GPA分類標(biāo)準(zhǔn)[20],其分為臨床標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)兩部分,且采取計(jì)分制進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劃分,如果以下標(biāo)準(zhǔn)累計(jì)評(píng)分≥5分,則可診斷為GPA(圖2)。

圖2 2022 ACR/EUIAR肉芽腫性多血管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

新標(biāo)準(zhǔn)的敏感性93%、特異性94%,且結(jié)合了ANCA檢測和現(xiàn)代成像技術(shù),它是迄今為止最大規(guī)模的血管炎研究,且新標(biāo)準(zhǔn)沒有1990 ACR分類標(biāo)準(zhǔn)的地域局限,可以很有效地區(qū)分GPA病例和其他類型的血管炎,但仍然需要更多的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證它的適用性。

3 GPA口腔表現(xiàn)的鑒別診斷

GPA的確診較為困難,其非特異性的口腔表征可與其他小血管炎綜合征或者非血管炎過程(如感染或惡性腫瘤)相似,因此常需結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查綜合判斷。

3.1 血管炎性疾病

3.1.1 EGPA EGPA以前稱為Churg-Strauss綜合征,是一種壞死性肉芽腫性血管炎,多發(fā)于中小型血管,該病在女性中更常見。EGPA口腔表現(xiàn)罕見,可表現(xiàn)為口干及口腔潰瘍,口腔潰瘍可表現(xiàn)為輕度、皰疹樣或重度,且可出現(xiàn)在口腔多個(gè)部位如上腭、牙齦、舌頭和口底[21]。嗜酸性粒細(xì)胞性血管炎癥和外周嗜酸性粒細(xì)胞增多是該疾病的特征;最初通常存在持續(xù)數(shù)年的前驅(qū)癥狀,包括慢性鼻竇炎和重度哮喘,其他小血管炎常無明顯的哮喘癥狀,可與之鑒別。

3.1.2 MPA MPA是一種與ANCA相關(guān)的系統(tǒng)性小血管炎,主要引起腎臟和肺部損傷,它是肺腎綜合征的最常見病因。MPA口腔表現(xiàn)極少見,可表現(xiàn)為口腔潰瘍、牙齦腫大、牙槽骨壞死、牙齒脫落及牙關(guān)緊閉[22]。與GPA不同,MPA的上氣道通常不受累,但可能存在支氣管壁增厚或支氣管擴(kuò)張,MPA 的特征是無免疫性、壞死性、小血管炎,無肉芽腫性炎癥的臨床或病理證據(jù)。

3.1.3 免疫復(fù)合物性血管炎 免疫復(fù)合物性血管炎可產(chǎn)生與AAV相似的體征和癥狀,但免疫復(fù)合物性血管炎與AAV相比肺部受累頻率較低,主要區(qū)別在于組織病理學(xué)上,免疫復(fù)合物性血管炎在受影響的組織中顯示出豐富的免疫復(fù)合物沉積。免疫復(fù)合物性血管炎包括抗腎小球基底膜病、冷球蛋白性血管炎、IgA 性血管炎和低補(bǔ)體蕁麻疹性血管炎。目前,抗腎小球基底膜病尚未有文獻(xiàn)報(bào)道有口腔表現(xiàn);冷球蛋白性血管炎有多達(dá)30%的患者出現(xiàn)口腔干澀、雙側(cè)腮腺腫脹,且很少符合干燥綜合征標(biāo)準(zhǔn)[23];IgA 性血管炎可出現(xiàn)腮腺炎,但不常見[24];低補(bǔ)體蕁麻疹性血管炎多達(dá)50%的患者可出現(xiàn)嘴唇、舌頭等部位的血管性水腫[25],其特征是蕁麻疹伴持續(xù)性獲得性低補(bǔ)體血癥,可與GPA鑒別開來。

3.2 非血管炎性疾病

3.2.1 口腔異物反應(yīng) 一些口腔科常用材料如牙科材料、組織移植物等可使口腔產(chǎn)生異物反應(yīng),在口腔出現(xiàn)肉芽腫,組織病理表現(xiàn)為肉芽腫炎癥,這一表現(xiàn)應(yīng)與GPA的肉芽腫表現(xiàn)相鑒別,異物反應(yīng)大多可在肉芽腫處檢查到異物,且無GPA相應(yīng)的其他全身癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果。

3.2.2 克羅恩病 克羅恩病是一種慢性非特異肉芽腫性疾病,可累及口腔到肛門的胃腸道的任何部分?？谇豢杀憩F(xiàn)為腫脹(最常見的部位是嘴唇,其次是頰黏膜和牙齦)、線狀分布的口腔潰瘍、唇炎、舌炎以及增生性改變;其表現(xiàn)應(yīng)與GPA的口腔肉芽腫表現(xiàn)進(jìn)行鑒別,GPA沒有克羅恩病相關(guān)的消化道表現(xiàn)如腸管狹窄等,且克羅恩病病理表現(xiàn)為非干酪化上皮樣細(xì)胞肉芽腫,可區(qū)別開來。

3.2.3 結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病是一種多系統(tǒng)多器官受累的肉芽腫性疾病,可在唇、頰、舌、腭、口底、腮腺等處出現(xiàn)紫紅色腫脹,可捫及結(jié)節(jié)樣物,這一表現(xiàn)應(yīng)與GPA的肉芽腫表現(xiàn)區(qū)分開來,結(jié)節(jié)病可通過Kveim實(shí)驗(yàn)、檢測血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性、組織病理學(xué)檢查、高鈣血癥及高尿酸血癥表現(xiàn)等進(jìn)行鑒別診斷。

3.2.4 IgG4相關(guān)疾病 IgG4相關(guān)疾病是一種較為少見的由免疫介導(dǎo)的纖維炎性反應(yīng)性疾病,可累及全身各個(gè)器官,在頭頸部的唾液腺、淚腺、甲狀腺是常見的疾病受累部位,受累部位通常表現(xiàn)為無痛性組織腫脹或占位性病變[26];這一表現(xiàn)可與GPA唾液腺表現(xiàn)相混淆,因此在臨床中應(yīng)加以鑒別,可通過檢測血清IgG4水平及組織病理學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。

3.2.5 結(jié)核 結(jié)核是由一種由結(jié)核分枝桿菌引起的感染性、傳染性疾病,主要影響肺部,可在口腔表現(xiàn)為潰瘍、肉芽腫、結(jié)節(jié)性增生等,可發(fā)生在口腔黏膜的任何部位,頜骨以及淋巴結(jié),應(yīng)與GPA相鑒別,結(jié)核可通過結(jié)核史或結(jié)核接觸史、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、胸部X線檢查、細(xì)菌學(xué)檢查、組織病理學(xué)檢查等進(jìn)行診斷。

3.2.6 梅毒 梅毒是一種由梅毒螺旋體引起的慢性感染性疾病,不同的時(shí)期在口腔表現(xiàn)亦不同,三期梅毒多發(fā)于上腭,形成結(jié)節(jié)樣樹膠腫,導(dǎo)致上腭與鼻腔相通,這一表現(xiàn)與GPA的腭部表現(xiàn)相似,在臨床中應(yīng)仔細(xì)甄別,梅毒可通過血清學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。

除以上可導(dǎo)致肉芽腫的疾病外,非肉芽腫性疾病也可能具有與GPA口腔疾病相似的特征,比如鈣通道阻滯劑、環(huán)孢素等引起的藥物性牙齦腫大以及繼發(fā)于白血病浸潤的牙齦腫大,在臨床中也應(yīng)仔細(xì)鑒別。

4 小 結(jié)

在臨床中若患者有疑似GPA的癥狀或者當(dāng)GPA有其他并發(fā)癥時(shí),都應(yīng)仔細(xì)鑒別診斷,防止誤診或漏診。對(duì)于口腔醫(yī)生而言,部分患者就診時(shí)口腔病變可能是GPA的首發(fā)表現(xiàn),在診斷過程中應(yīng)仔細(xì)鑒別,若口腔局部治療無效時(shí),應(yīng)及時(shí)行實(shí)驗(yàn)室檢查及組織病理學(xué)檢查,綜合分析臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)表現(xiàn),以便盡早診斷以及適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)診從而達(dá)到良好的疾病管理,其診斷流程如下圖所示(圖3);在GPA治療的過程中,患者可能會(huì)因?yàn)殚L期使用免疫抑制劑、口干、口腔衛(wèi)生欠佳等情況出現(xiàn)齲齒、牙周病、真菌感染等口腔疾病,口腔醫(yī)生應(yīng)采取相應(yīng)的方法加以治療。

圖3 肉芽腫性多血管炎診斷流程