心房顫動ABC綜合管理路徑影響老年房顫缺血性卒中結局的病例對照研究

周黎黎 王偉 竇毓 熊亞晴

目前,在中國≥45歲的成年人中,心房顫動(房顫)病人大約800萬[1]。其中,非瓣膜性房顫約占87%,是臨床上最常見的老年心律失常類型[2]。在中國人群中,非瓣膜性房顫病人缺血性卒中的發生率是非房顫病人的6～8倍[3-4]。國內外循證研究證明,進行有效干預可明顯降低房顫并發癥的發生,規范抗凝可使相關缺血性卒中發生率下降近60%[5]。

對合并多種慢性疾病的房顫病人進行有效管控,能進一步降低缺血性卒中的發生風險[6-7]。據此,2020年歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology, ESC)指南提出了房顫綜合管理,即ABC路徑[8]:“A”是抗凝管理,“B”是更好的癥狀控制,“C”是心血管危險因素及其他伴隨疾病的管理。中國在《心房顫動:目前的認識和治療建議(2021)》[9]中推薦了該方案。國外研究顯示,相比抗凝管理,ABC路徑將進一步降低房顫病人全因死亡率和心血管疾病的死亡風險,但對于是否能進一步降低缺血性卒中發生風險尚存在不同的結論[10-13]。在中國,對于ABC路徑的相關研究并不多,本研究通過病例對照研究,探討ABC路徑與老年非瓣膜性房顫病人缺血性卒中發生結局之間的關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為病例對照研究設計,研究對象來自2019年8月至2023年3月南京一家三甲綜合醫院與一家三級老年病醫院明確診斷為非瓣膜性房顫的住院病人。納入標準:(1)年齡≥65歲;(2)有住院資料和12導聯心電圖檢查結果;(3)非瓣膜性房顫者:長程持續性房顫或陣發性房顫病史≥12個月。排除標準:(1)曾行房顫射頻消融術者;(2)腫瘤、嚴重肝腎功能不全、自身免疫疾病病人;(3)既往病史不詳者。病例組為研究對象中新發生缺血性卒中者,而對照組則為未發生缺血性卒中者。病例組與對照組的匹配條件為:年齡±2歲、性別相一致,匹配頻數為1∶2。根據Wang等[13]的研究估算樣本量,病例組129例、對照組258例,共計387例,本研究樣本量符合要求。病例組與對照組研究對象的平均年齡分別為(78.2±5.8)歲和(78.6±5.8)歲,女性均占比46.5%。

1.2 診斷標準 房顫的標準按目前普遍公認的診斷方法[14],即12導聯心電圖表現為P波消失,代之以不規則的心房顫動波,頻率350～600 次/min,RR間期絕對不規則,QRS波形態多正常。缺血性卒中的判斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的相關診斷標準[15]。

1.3 研究方法 通過醫院電子病歷系統收集病人的相關信息,包括年齡、性別、血壓、心率等一般資料,高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、既往卒中等疾病史,口服抗凝藥物(華法林或新型抗凝藥物)及其他藥物使用情況[抗血小板、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARNI/ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、他汀類、胰島素/口服降糖藥],估算的腎小球濾過率(eGFR)、FPG、HbA1c、LDL-C等實驗室指標與12導聯心電圖診斷結果。研究對象抗凝管理分為“未抗凝”、“抗凝”、“ABC路徑”3類。

1.4 ABC路徑的定義 根據2020年歐洲心臟病學會指南[8]及《心房顫動:目前的認識和治療建議(2021)》[9]對ABC路徑的定義如下。

符合“A-抗凝管理”:(1)CHA2DS2-VASc評分為0分的男性或評分為1分的女性,不使用抗凝藥物;(2)CHA2DS2-VASc評分為1分的男性或2分的女性,如符合以下條件之一,應予抗凝藥物治療(心力衰竭病人≥35歲、糖尿病或高血壓病人≥50歲、血管疾病病人≥55歲、病人年齡≥65歲);(3)CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性或≥3分的女性,均給予抗凝藥物治療。如未按照上述3條執行,認為不符合“A”。

符合“B-更好的癥狀控制”:根據歐洲心律協會(EHRA)房顫相關癥狀進行分級,無癥狀或輕度癥狀并對日常生活沒有影響的病人(即EHRA評分Ⅰ或Ⅱ級)。如EHRA評分為Ⅲ或Ⅳ級的病人認為不符合“B”。

符合“C-心血管危險因素及其他伴隨疾病的管理”:病人電子病歷資料顯示根據指南接受了基礎疾病的特異性治療或相關指標達到標準目標:(1)高血壓,基線血壓<140/90 mmHg;(2)心力衰竭,使用ARNI/ACEI/ARB和β受體阻滯劑進行治療。(3)冠心病,使用ARNI/ACEI/ARB、β受體阻斷劑和他汀類藥物治療;(4)既往卒中/短暫性腦缺血發作(TIA),使用他汀類藥物治療;(5)糖尿病,控制FPG低于7.0 mmol/L或HbA1c低于6.5%。未按照上述標準執行認為不符合“C”。

如果病人全部符合A、B、C 3項臨床路徑,則被定義為符合ABC路徑。

2 結果

2.1 病例組和對照組的臨床資料比較 病例組和對照組的病人在心率、CHA2DS2-VASc評分、房顫類型、eGFR、HbA1c水平,華法林、ARNI/ACEI/ARB、胰島素/口服降糖藥物及抗血小板藥物使用率,高血壓、糖尿病及心力衰竭患病率方面差異無統計學意義(P>0.05)。病例組的抗凝率,β受體阻滯劑、他汀類藥物、非維生素K拮抗劑(NOAC)使用率,FPG明顯低于對照組,血壓、LDL-C水平、冠心病及既往卒中占比高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 病例組與對照組臨床資料比較

2.2 病例組和對照組房顫管理情況比較 病例組中符合A、符合C的病人占比明顯低于對照組(P<0.05);在房顫管理方式中,病例組未抗凝的比例明顯高于對照組,抗凝、ABC路徑的比例明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 病例組與對照組房顫管理方式比較(n, %)

2.3 ABC路徑與缺血性卒中發生風險的關聯 在校正了冠心病、既往卒中/TIA、LDL-C等因素后,條件Logistic回歸分析結果顯示,與未抗凝管理的病人相比,抗凝管理的病人缺血性卒中發生風險下降63%(OR=0.37,95%CI:0.17～0.82),符合ABC路徑的病人缺血性卒中發生風險下降81%(OR=0.19,95%CI:0.08～0.47)。LDL-C及既往卒中病史是非瓣膜性房顫病人新發缺血性卒中的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 非瓣膜性房顫病人發生缺血性卒中的多因素條件Logistic回歸分析

3 討論

流行病數據顯示,預計到2050年,亞洲至少有7200萬人被診斷為房顫,其中約有300萬人將患有房顫相關性卒中[16]。大量研究證實,房顫綜合管理(ABC路徑)可顯著降低房顫相關的全因死亡率和心血管死亡風險[10-13,17-19],但ABC路徑相比于抗凝管理能否進一步降低房顫缺血性卒中的風險,仍然存在爭議。

最近一項納入美洲、亞洲等不同地區共計281 929例房顫病人的薈萃分析顯示,ABC路徑可降低58%的全因死亡率、63%的心血管死亡率和45%的缺血性卒中發生率[19]。而一項來自中國20家醫院急診室共計2015例房顫病人的前瞻性隊列研究顯示,相比于未實施ABC路徑,ABC路徑可顯著降低病人房顫相關的全因和心血管死亡率,但并沒有降低缺血性卒中的發生率[20]。Wang等[13]的研究也顯示,ABC路徑并沒有顯著降低非瓣膜性房顫病人缺血性卒中的發生風險。本研究結果顯示,相比于抗凝管理,ABC路徑有進一步降低老年非瓣膜性房顫病人缺血性卒中風險的趨勢。因此,推薦在中國實施具體且有效的ABC路徑。

先前部分研究未發現ABC路徑能更有效地降低缺血性卒中的發生風險,可能的原因有:研究人群包含了瓣膜性房顫病人,且整體年齡偏年輕,共病情況不多,因此從C管理中獲益較小。

此外,多元回歸分析顯示,LDL-C及既往卒中史均為非瓣膜性房顫病人發生缺血性卒中的獨立危險因素。這與既往有關研究[21]結果一致,可能的機制如下:隨著LDL-C血漿濃度不斷升高并積聚于血管內皮細胞下,氧化后的低密度脂蛋白(ox-LDL)與細胞受體結合,通過激活基因表達,生成大量促炎癥的細胞因子,導致炎癥反應發生[22]。肝細胞受到炎癥性刺激,合成多種急性時相反應蛋白,CRP濃度增高。而CRP能通過單核細胞產生組織因子來影響房顫病人左房內血流狀態,從而導致房顫病人缺血性卒中的發生[23]。有既往卒中史的房顫病人的左心房存在附壁微血栓及異常血流,且血液中平均血小板體積(MPV)增高,促使血小板聚集性增加,這些都與卒中復發風險相關[24]。

本研究也存在一定局限性和不足:(1)本研究受樣本量及抽樣調查的局限,并不能代表中國整體老年非瓣膜性房顫人群的情況;(2)對于使用華法林的病人,因缺乏治療目標范圍內的時間百分比(TTR)數據,因此不能明確是否規范抗凝;(3)可能存在病例對照研究中常見的入院率偏倚和時間效應偏倚情況,且因為樣本量有限,可能存在潛在的統計學上的不穩定,今后需擴大樣本量進行前瞻性研究。

綜上所述,對于中國老年人群,相比于抗凝管理,ABC路徑可進一步降低非瓣膜性房顫病人發生缺血性卒中的風險。