誤診為膜性腎病的狼瘡腎炎臨床分析

王文豐,張 周,錢 悅,宋 潔

系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種以自身免疫性炎癥反應為突出表現的典型彌漫性結締組織病[1]。臨床上約50%的SLE患者會出現腎損傷臨床表現,通過腎穿刺活組織病理檢查會發現SLE患者的腎臟受累比例可高達90%[2]。膜性腎病(MN)的發病率占總腎小球疾病的24.9%,且呈逐年上升趨勢[3],臨床表現以蛋白尿為主,可伴血尿,與狼瘡腎炎(LN)表現較為相似,易造成誤診。本文回顧性分析誤診10余年的LN 1例的臨床資料并復習相關文獻,以提高臨床對該病認識。

1 病例資料

女,33歲。因雙下肢水腫伴泡沫尿13年收入院。13年前患者無明顯誘因出現雙下肢水腫,呈指凹性,伴尿中泡沫增多,就診于當地醫院。入院診斷:腎病綜合征。入院后完善相關檢查。查體:血壓120/75 mmHg;雙下肢水腫,呈對稱性,指凹性,其余未見明顯異常,不伴發熱、脫發、皮疹和光過敏等不適。實驗室檢查:24 h尿蛋白4.06 g,血清白蛋白27.1 g/L;尿素5.4 mmol/L,血肌酐55.1 μmol/L,尿酸340.8 μmol/L;總膽固醇6.76 mmol/L,三酰甘油1.76 mmol/L。自身免疫抗體和肝炎病毒等篩查均為陰性。行腎穿刺活組織病理檢查:光鏡可見6個腎小球,腎小球系膜細胞及基質無明顯增生,毛細血管襻輕度彌漫性均質增厚、僵硬,伴節段性空泡變性,未見釘突形成,上皮下可見嗜復紅蛋白呈細顆粒狀沉積。腎小管間質灶狀萎縮伴纖維化,受累比例約10%。免疫熒光檢查可見3個腎小球,IgG(++),IgA(+/-),IgM (++),C3c(++),C1q(+/-),FRA (+/-),HBsAg和HBcAg陰性。未行電鏡檢查。診斷:Ⅰ期MN。給予潑尼松每日50 mg口服,環磷酰胺每日0.2 g靜脈滴注,經治療17 d后患者尿蛋白降至1.49 g/24 h。遂出院,門診隨訪。10年間患者病情時有反復。2個月前患者因牙齦炎于當地診所就診,治療4 d后出現雙下肢水腫,尿中泡沫增多,尿量減少,遂轉至我院就診。有蕁麻疹病史15年,每年發作,近6個月發作3次。4年前妊娠34周左右出現妊娠期高血壓綜合征。查體:血壓141/90 mmHg;體質量指數19.46 kg/m2。雙下肢輕度水腫,毛發較稀疏,頸部皮膚可見淡紅色皮損。24 h尿量0.59 L,尿蛋白>10 g/24 h;血清白蛋白25.7 g/L;白細胞2.75×109/L,血紅蛋白91 g/L;腎功能正常。免疫學檢查:總IgE測定 806 U/mL,Smith抗體(+),補體C3 0.36 g/L,補體C4 0.054 g/L,抗核抗體陽性(1∶320),其余未見明顯異常。根據2019年歐洲抗風濕病聯盟/美國風濕病學會(EULAR/ACR)制訂的SLE分類標準[4],臨床診斷為SLE。行腎穿刺活組織病理檢查:光鏡可見7個腎小球,其中1個纖維性新月體伴硬化,其余腎小球毛細血管襻肥大,系膜細胞和基質輕度彌漫增生,節段毛細血管腔內細胞增多,偶見中性粒細胞浸潤,基底膜輕度增厚,上皮下、基底膜內、內皮下和系膜區嗜復紅蛋白沉積,節段性白金耳狀結構形成,可見1個小細胞纖維性新月體形成,1個節段性硬化,1個球囊粘連。腎小管上皮細胞空泡及顆粒狀變性,灶狀萎縮,管腔內見少許蛋白管型。腎間質灶狀淋巴細胞、單核細胞及少量中性粒細胞浸潤伴纖維化。免疫組織化學:C4d(+++),腎小球毛細血管壁、系膜區、部分管周毛細血管襻顆粒樣沉積;免疫熒光:IgG(+++),IgA(+),IgM(+),C3c(++),C1q(+++),FRA(+/-),ALB(+),κ(+++),λ(+++),IgG1(+++),IgG2(+++),IgG3(+++),IgG4(+)。診斷:彌漫增生性LN合并膜性LN(Ⅳ+Ⅴ型),AI=8,CI=3,見圖1。給予醋酸潑尼松、嗎替麥考酚酯和羥氯喹聯合治療。經治療19 d后,復查尿蛋白較前下降,血紅蛋白和白蛋白較前明顯上升,尿量正常,病情緩解出院。出院后15 d于外院門診隨訪,24 h尿蛋白3.57 g,血清白蛋白25.8 g/L,皮損面積較前縮小,病情控制良好,無其他不良反應。

1a.腎小球纖維性新月體伴硬化,間質灶狀炎性細胞浸潤伴纖維化(PASM+Masson染色×100);1b.腎小球節段毛細血管腔內細胞增多伴小細胞纖維性新月體形成(PAS染色×200)。

2 討論

2.1 臨床特點

SLE是一種終身自身免疫性疾病,常累及多個器官和系統,包括皮膚、關節、腎臟、大腦、肺和心臟[5],部分患者可累及甲狀腺[6]、淋巴結[7]、微血管內皮組織[8],危及患者生命。因此,不同SLE患者臨床表現差異較大,且SLE自然病程多病情加重與緩解交替出現,故同一患者在不同階段臨床表現也有所不同[1]。SLE可起病于全年齡段,15%～20%患者在兒童期發病;在成年人中,女性發病率是男性9倍,育齡期發病率最高[9]。SLE這種性別的差異性,在青春期以前并不明顯[10]。上述特點都是造成SLE易誤診的原因。

LN是SLE引起的腎臟損害,是我國終末期腎病的常見病因之一。LN的臨床表現多種多樣,輕者可表現為無癥狀性蛋白尿和(或)血尿,重者可出現腎病綜合征或急進性腎小球腎炎,臨床常出現尿量異常(少尿或夜尿增多)、血尿、蛋白尿、水腫和高血壓等表現,故需與多種腎臟疾病相鑒別。

2.2 診斷及鑒別診斷

目前,臨床上LN的診斷標準尚存在一定爭議。腎穿刺活組織病理檢查對SLE分類的診斷價值也曾被多次否定,直到近年來又再次被提及[11]。1997年美國風濕病學會最早定義了LN的診斷標準:SLE患者出現持續性蛋白尿[24 h尿蛋白>0.5 g,或尿蛋白>(+++)];或出現各類型細胞管型(紅細胞、顆粒和混合管型等)[12]。但在此之前及后續的研究中,發現部分SLE首發于腎臟,而后在隨訪觀察中才慢慢出現其他臟器及系統損害[13-15]。2012年SLE國際協作組(SLICC)對SLE的診斷標準進行了補充,納入了對腎穿刺活組織病理檢查的評估指標[16-17],且這一觀點也在2019年EULAR/ACR的分類標準中被延續了下來[4]。

本例SLE首發于腎臟,且無血清學和臨床證據,通常被稱為“前LN或者亞臨床型SLE”[14],病理上則被稱為LN。這一特殊類型的LN,腎穿刺活組織病理檢查可以見到一些特征性改變,如“滿堂亮”(IgG、IgA、IgM等免疫球蛋白和C1q、C3等補體沉積),C1q≥(++),腎小管網狀包涵體,腎小球外免疫復合物沉積,腎小球內多部位免疫復合物沉積[18]。但這些特征性表現也可見于病毒感染相關性腎小球腎炎、MN、IgA腎病、IgG4相關腎炎和非狼瘡“滿堂亮”腎病等人群中[19-20],所以臨床需要注意鑒別。此外,大多數學者會最先關注到的是此類患者的“滿堂亮”及“C1q強陽性表達”?！皾M堂亮”是LN特征性病理表現之一,但不一定會貫穿LN病程的始終,也不能以此作為直接診斷LN的依據。如果單以“滿堂亮”作為診斷LN的依據,則會使特異性為100%的SLICC標準大幅度下降至91%[21]。臨床需要重視“C1q的強陽性表達”的診斷價值,雖然其他類型的腎小球疾病也會出現類似于“滿堂亮”的病理改變,但與LN相比,MN、IgA腎病、非狼瘡“滿堂亮”腎病等的C1q表達強度較弱[22-23],特別是在鑒別LN與非LN性MN,“C1q的強陽性表達”的意義更加重大[18]。而本例在第1次腎穿刺活組織病理檢查中C1q僅為弱陽性表達,這是導致誤診的重要原因。此外,臨床鑒別膜性狼瘡腎炎(LMG)與膜性非狼瘡腎炎(NLMG)時,腎小管網狀包涵體同樣具有較強的鑒別價值,其更常見于LMG[18,24]。

除了免疫學及形態學的鑒別要點之外,重視MN靶抗原的檢測也顯得尤為重要。LMG與NLMG的靶抗原有著明顯的差異,原發性MN最常見的靶抗原為M型磷脂酸酯酶A2受體[25]。而LMG大約33%～46%的靶抗原為Exostosin1/Exostosin2[26-27];6%靶抗原為神經細胞黏分子1[28];6%靶抗原為轉化生長因子β受體3[29]。所以,在鑒別LMG與NLMG時,應當重視靶抗原的檢測。

2.3 誤診原因分析

分析本例誤診主要原因為首診病理檢查結果表現不典型,光鏡下腎小球系膜細胞及基質無明顯增生,而典型的LN病理改變,往往以增生性病變為主;免疫熒光雖表現為“滿堂亮”,但C1q的表達較弱。其次,本例首診在SLE起病早期,與SLE常累及多個器官和系統臨床特點不符,早期誤診率較高,文獻報道其誤診率為41.7%～68.5%[30]。另外,首診接診醫師未對疾病進行詳細鑒別診斷,也是導致本例誤診的原因之一。MN雖然和SLE一樣可發病于全年齡段,但MN主要發病年齡集中在40～50歲,且男女發病比為2∶1[31],這與SLE好發于育齡期女性這一特點有較大差異。所以,臨床在遇及患者病理免疫熒光提示“滿堂亮”,且患者為育齡期女性的情況下應當重點與SLE鑒別。同時,本例未能及時觀察到患者皮損和脫發等癥狀,而MN和LN在治療方案中有一定重合的地方,最終導致誤診長達10余年。

2.4 防范誤診措施

臨床醫生應提高對SLE的認識,即便是非風濕免疫學科的?？漆t生,也應當掌握SLE的臨床癥狀及鑒別診斷要點。對于育齡期女性及其他SLE高風險患病人群,需要將SLE作為重要的鑒別診斷疾病來看待,并做好隨訪觀察。另外,接診醫生需要拓寬診斷思路,重視查體相關信息,對既往有其他疾病的患者,不要過分迷信既往診斷,要認真做好相應的診斷及鑒別診斷。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王文豐:數據分析、論文撰寫;張周、錢悅:采集數據、研究指導;宋潔:研究指導、論文修改、經費支持。