維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥效果及對血清25-(OH)D3、BDNF、認知損傷指標的影響

何風英,何蘭英,李素水,張翠芳,李運良,孫 巖

精神分裂癥是一種嚴重進展性精神類疾病,可引起認知功能障礙及情感、思維、行為的改變,具有高復發、高致殘、高經濟負擔等特點,給患者及其家庭和社會帶來嚴重影響[1]。現階段,物理療法及藥物干預是本病治療的主要手段,其中重復經顱磁刺激(rTMS)是治療精神類疾病,如強迫癥、精神分裂癥、抑郁癥等的常用療法,在腦特定部位進行磁刺激,可通過神經電活動和中樞物質代謝調節而發揮治療作用[2]。藥物方面,阿立哌唑是抗精神分裂癥的基礎藥物,對減輕精神分裂癥患者陰性、陽性癥狀具有良好效果。同時,有研究報道,25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]降低與多種精神疾病有關,包括帕金森病、抑郁癥及精神分裂癥等[3]。另有文獻顯示,精神分裂癥陰性癥狀與25-(OH)D3下降密切相關。25-(OH)D3是維生素D存在于體內的主要形式[4]。有研究認為,維生素D對人類認知功能具有改善作用[5]。鑒于這一背景,本研究將維生素D3、rTMS、阿立哌唑聯合應用于精神分裂癥患者,以期為臨床提高對此類人群的干預效果提供試驗支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年3月石家莊市第八醫院收治的精神分裂癥104例。納入標準:結合臨床癥狀和體征確診為精神分裂癥;年齡>18歲;智力發育正常;能有效溝通交流;可配合治療和檢測。排除標準:合并癲癇、癡呆、卒中、精神發育遲滯及其他精神障礙者;有自殺行為或攻擊傾向者;有腦器質性疾病者;心肝腎功能不全者;有吸收障礙綜合征者;無法實施方案或進行數據統計者。根據治療方法不同將2組分為觀察組和對照組2組各52例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1,具有可比性。本研究經石家莊市第八醫院醫學倫理委員會批準(批件號:K2022-21),入選者均簽署相關知情同意書。

表1 2組精神分裂癥一般資料比較

1.2 治療方法

對照組:口服阿立哌唑(成都康弘藥業,國藥準字H20060521,5 mg),每次5 mg,每日1次,根據耐受程度,逐漸增至每次10～30 mg,每日1次。同時,采用YRD CCY-I經顱磁刺激儀(武漢依瑞德),患者取舒適坐位,強度設置80%運動閾值(MT),頻率10 Hz,刺激部位為前額葉皮層,共20個序列,每個序列刺激4 s,刺激數為40,間隔時間56 s,每次20 min,每周5 d。連續治療3個月。

觀察組:在對照組治療基礎上口服維生素D3(國藥控股星鯊制藥,國食健字G20130570,0.25 g),每次0.5 g,每日1次。連續治療3個月。

1.3 觀察指標

1)臨床療效:比較2組治療后臨床效果。顯效:陽性與陰性癥狀量表(PANSS)減分率>80%;有效:PANSS減分率30%～80%;無效:PANSS減分率<30%,或癥狀無好轉,甚至加重。顯效和有效計入總有效[6]。

2)精神病性癥狀:采用PANSS[7]評價比較治療前后2組精神病性癥狀,涉及一般精神病理、陽性及陰性癥狀3項,每項10個條目,7級評分法,總分30～210分,得分與癥狀嚴重程度成正比,量表一致性Cronbach＇s α系數0.814。

3)腦電圖:治療前后采用多功能腦電圖(EEG)儀(IA97型,日產)檢查2組腦電圖,詳細記錄并比較α、β、θ的頻率和波幅。

4)認知損傷指標:治療前后采集2組靜脈血,離心(3 000 r/min離心10 min,離心半徑10 cm)取血清后,以酶聯免疫吸附試驗法測定比較血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、神經細胞黏附分子(NCAM)、半乳糖凝集素-3(Galectin-3),試劑盒購自德國DRG公司。

5)其他血清指標:治療前后采用酶聯免疫吸附試驗法測定比較2組腦源性神經生長因子(BDNF)、星形膠質源性蛋白(S100B)和25-(OH)D3水平,試劑盒購自德國DRG公司。

6)不良反應:比較2組治療期間不良反應發生情況。不良反應包括頭暈頭痛、食欲不振、便秘和疲乏等。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后,觀察組總有效率94.23%高于對照組80.77%(P<0.05),見表2。

表2 2組精神分裂癥治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2 精神病性癥狀比較

治療前,2組PANSS各項評分比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組PANSS各項評分較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 2組精神分裂癥治療前后陽性與陰性癥狀量表比較分)

2.3 腦電圖比較

治療前,2組α、β、θ的頻率和波幅比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組α波幅較治療前降低、θ波幅較治療前升高,且觀察組α波幅低于對照組,θ波幅高于對照組(P<0.05,P<0.01),見表4。

表4 2組精神分裂癥治療前后腦電圖比較

2.4 認知損傷指標比較

治療前,2組認知損傷指標比較差異無統計學意義(P>0.05);治療后,2組血清IGF-1、NCAM、Galectin-3水平均較治療前升高,且觀察組高于對照組(P<0.05),見表5。

表5 2組精神分裂癥治療前后認知損傷指標比較

2.5 血清S100B、25-(OH)D3和BDNF水平比較

治療前,2組血清S100B、25-(OH)D3和BDNF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組血清S100B水平較治療前降低,血清BDNF水平較治療前升高,且觀察組血清S100B水平低于對照組,血清BDNF水平高于對照組(P<0.05)。治療后,觀察組血清25-(OH)D3水平較治療前升高,且血清25-(OH)D3水平高于對照組(P<0.05);但對照組治療前后血清25-(OH)D3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組精神分裂癥治療前后血清S100B、25-(OH)D3、BDNF水平比較

2.6 不良反應比較

治療期間,觀察組發生食欲不振2例,頭暈頭痛、便秘及疲乏各1例,不良反應發生率9.62%;對照組發生頭痛頭暈2例,食欲不振1例,不良反應發生率5.77%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥是一類致殘性較高的精神疾病,嚴重影響患者生存質量及社會功能。rTMS作為一項有效且安全的物理療法,已廣泛應用于抑郁癥、癲癇、精神分裂癥等神經精神性疾病治療,并取得顯著效果[8-9]。精神分裂癥患者的陰性癥狀主要與腦部執行功能紊亂的額葉異常活動相關,而rTMS對該部位進行磁刺激,可通過磁場轉換所產生的感應電流作用于神經細胞,改變其可塑性,這對改善患者陰性癥狀具有積極作用[10]。此外,藥物是治療精神分裂癥的主要手段,阿立哌唑作為治療精神分裂癥的基礎藥物,可有效阻斷5-羥色胺受體與多巴胺D2受體結合,造成中樞神經興奮性下降,穩定神經遞質,從而發揮對精神分裂癥陰陽性癥狀的調節作用[11-12]。本研究結果發現,rTMS和阿立哌唑二者聯合治療精神分裂癥的總有效率達80.77%,雖取得良好效果,但有較大提升空間。

有研究指出,血清25-(OH)D3水平降低人群的認知功能障礙發生率是25-(OH)D3水平較高者的4倍[13]。一項針對>65歲老年人群的研究顯示,25-(OH)D3水平下降對記憶力無明顯影響,但會造成患者注意力、語言能力及執行力明顯下降[14]。國外有隊列研究指出,與血清25-(OH)D3高水平者相比,低水平者認知功能相關評分普遍降低[15]。有研究報道,以精神分裂癥為首的神經精神疾病患者普遍存在血清25-(OH)D3缺乏[16]。楊德英等[17]研究指出,口服維生素D3可降低25-(OH)D3缺乏風險,對減輕精神分裂癥患者病情具有積極作用。本研究觀察組將維生素D3與rTMS和阿立哌唑聯合應用,結果顯示觀察組總有效率高于對照組,且精神病性癥狀較對照組減輕。由此可見,維生素D3應用于精神分裂癥患者中有助于增強治療效果,減輕病情。

此外,腦電信號是人類腦神經元活動的一種綜合反映,且腦電波涵蓋了豐富的神經信息。腦電信號是來自于人腦的生物信號,包含了與腦的狀態、生理結構等相關的信息,對腦疾病臨床診斷具有重要價值。有研究報道,精神分裂癥患者腦電信號異常改變,與正常人群相比,背景腦電基本節律穩定性下降,多為慢波活動增多,背景節律減慢[18]。本研究為了進一步證實維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥效果,對此類患者腦電圖進行檢測發現,治療后,觀察組α波幅低于對照組,θ波幅高于對照組。這一結果充分表明維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥有助于調控患者腦電信號,減輕或避免腦電信號異常改變對精神癥狀的影響,但其作用機制還需今后進一步深入探究。

有研究認為,認知功能損傷是精神分裂癥患者的核心癥狀,可在一定程度上反映病情嚴重程度,并與患者預后不良密切相關[19-20]。NCAM是存在于自然殺傷細胞及神經元表面的一種糖蛋白,參與神經突起的可塑性改變與分支生長,對認知功能損傷的修復起關鍵性作用[21]。IGF-1為分布于中樞神經的神經因子,可對神經細胞分化、增殖產生調控,與患者認知功能關系密切[22-23]。Galectin-3是一種致炎因子,可誘導神經性炎癥,國外有學者研究發現,相比健康對照組,精神分裂癥患者Galectin-3水平顯著降低,并與認知功能呈一定相關性[24]。本研究結果發現,治療后,觀察組上述指標水平均高于對照組,可見維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療可減輕精神分裂癥患者認知功能損傷。分析其原因在于,除免疫調節、促進機體鈣吸收外,維生素D3還可促進神經元生長,增強神經傳遞功能,對促進認知功能恢復具有重要作用。

此外,S100B、BDNF為人體神經功能損傷標志物[25-26]。有研究證實,與健康人群相比,精神分裂癥患者血清S100B水平明顯升高,血清BDNF水平下降[27-28]。本研究結果發現,治療后觀察組血清S100B水平低于對照組,血清BDNF水平高于對照組,表明維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥患者能有效調節血清S100B、BDNF水平,保護神經元免遭損傷。考慮其原因在于,維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑可發揮協同作用,能有效調節腦代謝,改善神經細胞內環境,從而提升神經細胞修復能力,這可能也是維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥效果更佳的重要原因之一。

綜上所述,維生素D3聯合rTMS、阿立哌唑治療精神分裂癥患者可提高治療效果,減輕精神病性癥狀,改善腦電異常,降低認知功能損傷。但本研究為單中心、小樣本研究,結果可能存在一定誤差,今后還有待擴大樣本量進行多中心研究,以期為精神分裂癥臨床治療提供更科學、更全面的試驗數據。