“新四聯”背景下伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的有效性和安全性

陳琮玲 吳韓 張若彬 殷嘉晨 蘭希 張晉萍 楊賢

慢性心力衰竭是心血管疾病的終末階段，預后差，死亡率高[1]。靜息心率增快是慢性心力衰竭患者預后不佳的獨立危險因素[2]。伊伐布雷定是一種竇房結If電流抑制劑，SHIFT 研究已經證實在包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（MRA）的“金三角”治療方案基礎上加用伊伐布雷定有利于慢性心力衰竭患者預后，使心血管死亡和心力衰竭住院率降低18%，心力衰竭死亡率降低26%[3]。目前國內外指南一致推薦伊伐布雷定用于存在β 受體阻滯劑禁忌證或心率控制效果不佳的慢性心力衰竭患者[4-5]。近年來，心力衰竭的藥物治療有了很大的進展，治療模式已從“金三角”轉變為包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）/ACEI/ARB、鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2 抑制劑（SGLT2i）、β 受體阻滯劑和MRA 的“新四聯”[6]。“新四聯”治療方案基礎上應用伊伐布雷定能否進一步降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和再住院率鮮有研究證實。本研究對“新四聯”基礎上應用伊伐布雷定治療慢性心力衰竭的療效及安全性進行分析，以期為現階段的心力衰竭治療補充證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用回顧性隊列研究設計，數據來源于南京鼓樓醫院電子病歷數據系統。收集2021 年3 月至2022 年6 月在南京鼓樓醫院住院的656 例慢性心力衰竭患者的臨床資料。納入標準：（1）符合2023 版國家心力衰竭指南診斷標準[5]；（2）年齡≥18 歲；（3）竇性心律；（4）NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；（5）使用“新四聯”治療方案。排除標準：（1）合并惡性腫瘤或其他急性危重疾病；（2）伴有嚴重肝腎功能不全；（3）有癥狀的心動過緩或未安裝起搏器的二度或三度房室阻滯。本研究經南京鼓樓醫院醫學倫理委員會審核通過（批號：2023-346-01）。

1.2 治療方法

應用伊伐布雷定患者為觀察組（n=295），未使用伊伐布雷定患者為對照組（n=361）。對照組接受“新四聯”藥物治療，包括ARNI/ACEI/ARB、β 受體阻滯劑、MRA、SGLT2i。觀察組在“新四聯”藥物治療基礎上應用伊伐布雷定（商品名：可蘭特，法國施維雅制藥公司）。由醫生根據患者情況決定藥物劑量。

1.3 資料收集

收集患者的基線資料，包括人口學特征（年齡、性別、體重指數、吸煙）、心臟參數[心率、收縮壓、舒張壓、左心室射血分數（LVEF）]、NYHA 心功能分級、心力衰竭病程、心力衰竭原因（缺血性、非缺血性）、實驗室檢查指標[B 型利鈉肽（BNP）、估算腎小球濾過率（eGFR）、血鉀、血肌酐、血尿酸]、合并疾病（心房顫動、高血壓、糖尿病、冠心病、瓣膜性心臟病）、心力衰竭治療情況[埋藏式心臟復律除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）、利尿劑、地高辛、鈣拮抗劑、維立西呱]。

1.4 結局指標

每4 個月對出院患者進行1 次門診或電話隨訪，采集有效性和安全性指標的發生情況并剔除用藥依從性不佳患者，隨訪時長為出院后1 年。有效性指標：主要研究終點為出院后1 年內心血管死亡和心力衰竭惡化再住院的復合終點事件，次要研究終點為心力衰竭惡化再住院、全因再住院、心血管死亡和全因死亡。安全性指標包括心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓。

1.5 傾向性評分匹配

采用最鄰近匹配法進行傾向性評分匹配，卡鉗值為0.02，以年齡、心率、LVEF、NHYA 心功能分級、心房顫動、冠心病、利尿劑、ICD、CRT 為匹配變量進行匹配，盡可能減少混雜因素和偏倚的影響。觀察組和對照組分別有268 例患者匹配成功。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0 數據統計進行統計學分析。正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以M（Q1,Q3）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，采用log-rank 檢驗和Cox 比例風險模型分析伊伐布雷定與結局指標的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線特征比較（表1）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

注：LVEF：左心室射血分數；eGFR：估算腎小球濾過率；CRT：心臟再同步化治療；ICD：埋藏式心臟復律除顫器。*：以M（Q1, Q3） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

項目匹配前匹配后對照組 (n=361)觀察組 (n=295)P 值對照組(n=268)觀察組(n=268)P 值年齡 (歲)64.05±13.8361.86±15.620.05862.83±14.3762.26±15.880.665男性[例(%)]271 (75.1)216 (73.2)0.590198 (73.9)192 (71.6)0.560體重指數(kg/m2)25.33±3.8925.48±4.390.62925.43±4.0325.45±4.460.959當前吸煙[例(%)]122 (33.8)97 (32.9)0.80594 (35.1)88 (32.8)0.584心率(次/min)80.65±19.2684.82±20.930.00883.46±19.9583.37±18.750.956收縮壓(mmHg)129.38±23.07128.58±23.430.661129.28±23.43129.55±23.600.895舒張壓(mmHg)79.73±17.0679.35±16.480.77279.81±17.3179.86±16.700.972 LVEF(%)36.57±9.6638.00±10.760.07437.14±9.3737.84±10.860.426 NYHA 心功能分級[例(%)]0.7060.693Ⅱ級174 (48.2)149 (50.5)131 (48.9)136 (50.7)Ⅲ級157 (43.5)126 (42.7)115 (42.9)115 (42.9)Ⅳ級30 (8.3)20 (6.8）22 (8.2)17 (6.3)心力衰竭病程 (月)*37.9 (18.4, 56.1)38.3 (17.2, 52.8)0.28838.5 (19.2, 56.3)37.7 (17.8, 52.8)0.456心力衰竭原因[例(%)]0.0640.341缺血性172 (47.6)162 (54.9)135 (50.4)146 (54.5)非缺血性189 (52.4)133 (45.1)133 (49.6)122 (45.5)實驗室檢查指標B 型利鈉肽(pg/ml)*643.0(338.5, 1 020.0) 621.0 (360.5, 1 000.9)0.966696.8 (351.0, 1 020.0) 604.9 (327.1, 994.0)0.471 eGFR[ml/(min·1.73m2)]*88.7 (67.1, 106.7)89.9 (66.0, 107.1)0.95887.4 (65.2, 106.3)90.7 (67.4, 107.1)0.393血鉀(mmol/L)*3.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.7, 4.2)0.4873.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.6, 4.2)0.370血肌酐(μmol/L)*78.0 (65.0, 97.0)77.0 (65.0, 98.0)0.98680.0 (66.3, 99.0)77.0 (65.0, 96.0)0.333血尿酸(mmol/L)*416.0 (329.0, 504.0) 414.0 (329.0, 504.0)0.707425.0 (330.0, 513.5) 405.5 (334.8, 517.0)0.539心房顫動[例(%)]124 (34.3)82 (27.8)0.07274 (27.6)81 (30.2)0.505高血壓[例(%)]221 (61.2）189 (64.1）0.453170 (63.4)170 (63.4)1.000糖尿病[例(%)]148 (41.0)130 (44.1)0.429112 (41.8)114 (42.5)0.861冠心病[例(%)]157 (43.5)155 (52.5)0.021137 (51.1)133 (49.6)0.730瓣膜性心臟病[例(%)]96 (26.6）72 (24.4）0.52370 (26.1)66 (24.6)0.691藥物治療[例(%)]利尿劑255 (70.6)186 (63.1)0.039178 (66.4)175 (65.3)0.785鈣拮抗劑30 (8.3） 23 (7.8）0.81023 (8.6)22 (8.2)0.876地高辛43 (11.9)23 (7.8)0.08122 (8.2)22 (8.2)1.000維立西呱8 (2.2)12 (4.1）0.1708 (3.0)7 (2.6)0.793 CRT [例(%)]13 (3.6）14 (4.7）0.4638(3.0)11 (4.1)0.483 ICD [例(%)]24 (6.6)12 (4.1)0.14916 (6.0)12 (4.5)0.437

匹配前，兩組患者的心率、冠心病及應用利尿劑患者比例差異均有統計學意義（P均＜0.05）；匹配后，兩組患者基線特征差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者1 年結局（圖1）

圖1 Kaplan-Meier 曲線分析兩組患者的主要終點事件（1A）、心力衰竭惡化再住院（1B）、全因再住院（1C）、心血管死亡（1D）、全因死亡累積發生率（1E）

對照組和觀察組的主要終點事件累積發生率分別為25.0%和17.9%（P=0.031），心力衰竭惡化再住院累積發生率分別為22.0%和14.9%（P=0.020）；全因再住院累積發生率分別為28.0% 和20.9%（P=0.036）。兩組的心血管死亡累積發生率（P=0.551）與全因死亡累積發生率（P=0.283）的差異均無統計學意義。

2.3 單因素和多因素Cox 回歸分析伊伐布雷定與1年預后的關聯（表2）

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析伊伐布雷定與1 年預后的關聯（n=536）

單因素分析顯示，應用伊伐布雷定與主要終點事件（P=0.032）、心力衰竭惡化再住院（P=0.021）、全因再住院（P=0.038）發生風險的降低有顯著相關性。多因素分析調整變量包括性別（賦值：女=0，男=1）、吸煙（賦值：否=0，是=1）、體重指數（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、eGFR（賦值：實測值）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、糖尿病（賦值：否=0，是=1）、瓣膜性心臟病（賦值：否=0，是=1）。多因素分析結果顯示，應用伊伐布雷定與1 年主要終點事件（HR=0.684，95%CI： 0.471～0.992，P=0.045）和心力衰竭惡化再住院（HR=0.637，95%CI：0.426～0.953，P=0.028）發生風險降低顯著相關，而與全因再住院發生風險呈統計學邊緣相關（HR=0.707，95%CI：0.500～1.000，P=0.050）。

2.4 安全性評價（表3）

表3 兩組患者心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓的發生情況[例（%）]

兩組患者的心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損傷、高血壓發生率差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

3 討論

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現，是全球增長較快的心血管疾病，估計全球患病人數超過3 770 萬[7]。伊伐布雷定是一種竇房結起搏If電流選擇性抑制劑，在減慢心率的同時不影響心肌收縮力和心臟傳導，于2005 年在歐洲被批準上市治療穩定性冠心病，2015 年在我國獲批上市用于慢性心力衰竭的治療。專家共識中推薦NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF ≤35%、有β 受體阻滯劑禁忌證或已達最大耐受劑量但心率仍≥70 次/min的患者長期聯用伊伐布雷定治療[8]。一項Meta 分析顯示，在標準心力衰竭治療中加用伊伐布雷定，有利于改善慢性心力衰竭患者的心功能和運動耐量[9]。基于心力衰竭“金三角”治療背景的SHIFT 研究證實了伊伐布雷定能顯著改善患者預后，降低心血管死亡和心力衰竭再住院風險[3]。現如今國內外指南對腎素-血管緊張素系統阻滯劑推薦級別中，ARNI較ACEI/ARB 類藥物的級別更高[4-5]，治療模式也由“金三角”轉變為“新四聯”。Bagriy 等[10]發現，伊伐布雷定聯合β 受體阻滯劑用于心率控制效果更佳，顯著改善心功能，并有助于β 受體阻滯劑劑量的上調。Lee 等[11]研究中心力衰竭患者分別應用伊伐布雷定和沙庫巴曲纈沙坦同時治療或先后序貫治療，結果發現同時治療可以更好地改善血清學指標，減少不良心血管事件發生和實現左心室逆重構。

《慢性心力衰竭“新四聯”藥物治療臨床決策路徑專家共識》特別強調，射血分數降低的心力衰竭患者，無禁忌證的情況下，應盡早啟動“新四聯”方案[12]。心率作為干預靶點之一，在協同優化心力衰竭患者的治療與管理中起著至關重要的作用。本研究對“真實世界”中“新四聯”治療基礎上應用伊伐布雷定的長期臨床療效與安全性進行了評價。在有效性方面，Cox 單因素和多因素分析顯示伊伐布雷定可顯著降低主要終點事件和心力衰竭惡化再住院風險。在安全性方面，聯合伊伐布雷定的心動過緩、心房顫動、視力模糊、腎功能損害、高血壓發生率雖較對照組稍有增加，但差異無統計學意義，可見安全性良好。

作為一項基于“真實世界”數據的觀察性隊列研究，存在固有的缺陷。首先，該研究通過查閱電子病歷及電話訪問獲取數據，可能存在信息偏倚；其次，本研究為單中心研究，樣本量較少，為了減少混雜因素對結果的影響，采用了傾向性評分匹配平衡基線特征，放棄了部分患者數據。應進行多中心、大樣本、前瞻性研究進行驗證。

綜上所述，慢性心力衰竭患者在“新四聯”治療基礎上聯用伊伐布雷定可顯著改善患者預后，且安全性好，伊伐布雷定是優化當前心力衰竭治療策略的一種必要補充。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突