miR-155/GATA3/CD4+T細(xì)胞通路對(duì)變應(yīng)性鼻炎發(fā)病機(jī)制的調(diào)控

李榮榮 瞿申紅 張少杰 黃雪穎 鐘自玲 （1.右江民族醫(yī)學(xué)院，百色 533000；.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸科，南寧 53001；3.榆林市星元醫(yī)院，榆林 719000）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱過(guò)敏性鼻炎，是耳鼻咽喉頭頸科一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，是發(fā)生于鼻黏膜的非感染性慢性炎癥，由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，相互影響所致［1-2］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球已有高達(dá)40%人口患有AR，隨著各國(guó)化、工、農(nóng)業(yè)快速發(fā)展以及人們生活方式改變，AR患病率有逐年上升趨勢(shì)，不僅嚴(yán)重影響AR患者日常生活質(zhì)量和工作學(xué)習(xí)效率，而且加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)［3-4］。AR發(fā)病主要由于特異性個(gè)體接觸特定過(guò)敏原后誘發(fā)免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導(dǎo)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，也稱為Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，機(jī)體第二次接觸相同過(guò)敏原后，過(guò)敏原與致敏肥大細(xì)胞表面IgE的Fab段交聯(lián)，引起肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、趨化因子等活性介質(zhì)，這些介質(zhì)引起呼吸道腺體分泌增多、毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)頻繁打噴嚏、流水樣涕、鼻塞等癥狀［5］。AR長(zhǎng)期反復(fù)刺激亦可致毗鄰器官受影響，如AR患者可并發(fā)鼻竇炎、鼻息肉、分泌性中耳炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎，甚至引發(fā)過(guò)敏性哮喘（allergic asthma，AA）和過(guò)敏性皮炎（atopic dermatitis，AD），其中，AR是AA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故有“同一氣道，同一疾病”理論［6-7］。可見(jiàn)AR嚴(yán)重影響人民健康和國(guó)家經(jīng)濟(jì)發(fā)展，明確其發(fā)病機(jī)制有的放矢實(shí)施治療措施對(duì)患者十分重要。由于miR-155和轉(zhuǎn)錄因子GATA3對(duì)CD4+T細(xì)胞分化趨勢(shì)和ILC2表達(dá)有重要調(diào)控作用，本文以miR-155/GATA3調(diào)控通路為中心，對(duì)AR的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 miR-155在AR發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 miRNA的合成和功能 miRNA即微小RNA，是平均堿基數(shù)約22 bp的小分子非編碼RNA，廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)，其合成需經(jīng)過(guò)初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物miRNA（primary-miRNA，pri-miRNA）、miRNA前體（precursor-miRNA，pre-miRNA）和成熟miRNA 3個(gè)步驟，最終剪切為19～25個(gè)核苷酸長(zhǎng)度的單鏈RNA片段［8］。miRNA不直接參與蛋白合成及加工，而是通過(guò)與mRNA 3'非翻譯區(qū)堿基配對(duì)結(jié)合發(fā)揮調(diào)控作用，因此，miRNA在RNA水平即可行使各自的特定生理功能。miRNA參與物種間多種分子生物學(xué)過(guò)程，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡和應(yīng)激反應(yīng)，在炎癥、腫瘤、造血及免疫系統(tǒng)疾病中均發(fā)揮重要作用，在不同T細(xì)胞亞群發(fā)育、成熟和功能中不可或缺［9-10］。XIA等［11］研究發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者與單純慢性鼻竇炎患者相比，鼻黏膜miR-125b和miR-155表達(dá)顯著上調(diào)，而miR-92a、miR-26b、miR-181b明顯下調(diào)。此外，多種miRNAs均可通過(guò)影響Th1/Th2細(xì)胞比例促進(jìn)鼻黏膜上皮細(xì)胞慢性炎癥、組織重塑以及激活固有免疫細(xì)胞，促進(jìn)AR和AA等過(guò)敏性疾病發(fā)生發(fā)展［9］。近年研究發(fā)現(xiàn)AR相關(guān)miRNAs種類不斷增加，miR-466a-3p、let-7e、miR-767、miR-886和miR-187等在AR中表達(dá)呈下調(diào)趨勢(shì)，反之，miR-155、miR-26a、miR-223、miR-498和miR-19a表達(dá)呈上調(diào)趨勢(shì)［11-15］。

1.2 miR-155對(duì)AR的調(diào)控 miR-155在B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞功能以及宿主防御功能中發(fā)揮重要作用，且直接靶向作用于人巨噬細(xì)胞的IL-13R1受體，在AR經(jīng)典IL-13通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，IL-13不僅是AR的代表細(xì)胞因子，又是調(diào)節(jié)M1型巨噬細(xì)胞（典型活化型）和M2型巨噬細(xì)胞（替代活化型）比例平衡與激活的重要細(xì)胞因子［14，16］。STAT6是觸發(fā)IL-13介導(dǎo)的Th2細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要介質(zhì)，參與反應(yīng)的細(xì)胞因子刺激后被磷酸化并激活，miR-155過(guò)表達(dá)導(dǎo)致STAT6磷酸化水平降低，而不影響STAT6總蛋白水平［16-17］。可見(jiàn)在免疫系統(tǒng)疾病中，miR-155、STAT6及IL-13有密切聯(lián)系。此外，miR-155還參與Treg/Th17細(xì)胞平衡調(diào)控，miR-155-5p是miR-155亞型之一，研究顯示miR-155-5p過(guò)表達(dá)與Treg表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，與Th17細(xì)胞和RORγt表達(dá)呈正相關(guān)，進(jìn)而抑制IL-10、TGF-β等合成，促進(jìn)IL-17、IL-23等合成［12，18-19］。

JIANG等［20］通過(guò)熒光素酶實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AR小鼠鼻黏膜組織circ_0067835核酸表達(dá)升高，且正性靶向調(diào)控miR-155，GATA3作為miR-155下游靶點(diǎn)被正向調(diào)控，進(jìn)一步優(yōu)勢(shì)表達(dá)Th2型細(xì)胞因子和ILC2。通過(guò)抑制或沉默circ_0067835表達(dá)進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論，結(jié)果顯示沉默表達(dá)circ_0067835的AR小鼠Th2型細(xì)胞因子和ILC2水平均降低，過(guò)敏癥狀有所緩解，因此AR發(fā)病機(jī)制中，circ_0067835通過(guò)miR-155/GATA3通路調(diào)控Th2型細(xì)胞因子及ILC2表達(dá)。

1.3 miR-155的AR治療前景 miRNAs還可調(diào)節(jié)編碼各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)基因表達(dá)，是炎癥和免疫應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子，因此，miRNAs對(duì)氣道炎癥發(fā)病必不可少［21-22］。CD4+T細(xì)胞在過(guò)敏性炎癥中起核心作用，受miRNAs高度調(diào)控，尤其Th2細(xì)胞是過(guò)敏性炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素，IL-4、IL-5和IL-13等Th2型細(xì)胞因子對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞招募、氣道炎癥高反應(yīng)性和重塑及促進(jìn)IgE分泌至關(guān)重要，因此認(rèn)為miRNAs是過(guò)敏反應(yīng)和慢性炎癥發(fā)展的核心，并可幫助尋找潛在的抗過(guò)敏和抗炎治療靶點(diǎn)［10，23-24］。研究認(rèn)為miR-155可能是過(guò)敏性T細(xì)胞反應(yīng)中起核心作用的miRNA，可通過(guò)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑SOCS1使自身作用更顯著，敲除miR-155或SOCS1過(guò)表達(dá)會(huì)抑制GATA3表達(dá)，顯著影響Th2型淋巴細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放［25-27］。糖皮質(zhì)激素是過(guò)敏性疾病一線治療藥物，miR-155除參與CD4+T淋巴細(xì)胞過(guò)敏反應(yīng)，還是類固醇的抗炎、抗過(guò)敏治療靶點(diǎn)［25］。因此，miRNAs是過(guò)敏性氣道炎癥很有前景的診斷、預(yù)后評(píng)估生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。

2 GATA3對(duì)AR的調(diào)控

2.1 GATA結(jié)合蛋白3（GATA3）依賴STAT6激活轉(zhuǎn)錄因子是一種與DNA結(jié)合激活或抑制基因表達(dá)的蛋白。GATA蛋白家族轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子一般具有鋅指結(jié)構(gòu)，目前已發(fā)現(xiàn)該家族有6個(gè)成員，即GATA1～6［28］。GATA3作為該家族成員，于1991年首次在T淋巴細(xì)胞和胚胎腦組織中發(fā)現(xiàn)，GATA3基因位于10號(hào)染色體，是GATA家族中唯一在T淋巴細(xì)胞譜系中表達(dá)的成員［29］。在胸腺早期T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，GATA3對(duì)CD4+T譜系分化必不可少，可促進(jìn)外周血中成熟的CD4+T細(xì)胞向Th2和ILC2細(xì)胞分化，且通過(guò)miRNA靶標(biāo)預(yù)測(cè)聯(lián)絡(luò)工具被鑒定為其靶基因之一［13，30-31］。一旦轉(zhuǎn)錄因子被激活，信號(hào)傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）便被磷酸化并與DNA結(jié)合，以響應(yīng)不同信號(hào)通路。IL-4R/STAT6信號(hào)通路和IL-13/STAT6是Th2型分化的經(jīng)典誘導(dǎo)途徑，其中STAT6激活和隨后的GATA3轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控都是誘導(dǎo)Th2型淋巴細(xì)胞發(fā)育的必需條件，GATA3又進(jìn)一步正反饋合成IL-4、IL-5和IL-13等其他Th2型細(xì)胞因子，并在數(shù)天內(nèi)使IL-4位點(diǎn)染色體發(fā)生重構(gòu)［17，32］。而Th1型轉(zhuǎn)錄失調(diào)可能由STAT6和GATA3表達(dá)升高導(dǎo)致，使Th2型細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的過(guò)敏性氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性以及呼吸道嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等對(duì)應(yīng)的臨床癥狀表現(xiàn)更為顯著［33］。STAT6和GATA3在AR發(fā)病過(guò)程中不僅有密切聯(lián)系，其表達(dá)可能存在動(dòng)力學(xué)差異，以時(shí)間依賴方式誘導(dǎo)，血清中IL-4濃度上調(diào)是早期事件，與T細(xì)胞受體（TCR）連接后6～8 h達(dá)到峰值，STAT6在白介素誘導(dǎo)下即可激活，相比之下，GATA3表達(dá)涉及程序性連續(xù)激活，由IL-4/IL-4R連接，使細(xì)胞質(zhì)中STAT6上調(diào)，約48 h后進(jìn)一步誘導(dǎo)GATA3表達(dá)增強(qiáng)［32，34］。

2.2 GATA3與T-bet相互作用 GATA3和T-box轉(zhuǎn)錄因子（T-bet）在AR發(fā)病機(jī)制中相互影響，通過(guò)miRNAs等上游基因調(diào)控與下游各類效應(yīng)因子反饋調(diào)節(jié)，參與CD4+T細(xì)胞表型分化誘導(dǎo)和增強(qiáng)，即由Naive T細(xì)胞分化為Th1型和Th2型淋巴細(xì)胞［33，35］。Naive T細(xì)胞與TCR連接并在Th1型促細(xì)胞因子刺激下分化為Th1型淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)T-bet轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。研究表明STAT1以IFN-γ作為Th1型促進(jìn)因子，誘導(dǎo)T-bet表達(dá)；通過(guò)IL-12/IL-12R信號(hào)通路激活STAT4，進(jìn)而上調(diào)新分化的Th1細(xì)胞中T-bet表達(dá)［33，36］。EIFAN等［33］研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏性鼻炎個(gè)體中，過(guò)敏原激發(fā)表達(dá)IL-4的Th2細(xì)胞增加以及Th2依賴性過(guò)敏反應(yīng)與STAT6和GATA3表達(dá)增加密切相關(guān)，但與T-bet無(wú)明顯相關(guān)性；而在過(guò)敏性和非特應(yīng)性對(duì)照組，結(jié)核菌素激發(fā)的Th1依賴的48 h晚期皮膚過(guò)敏反應(yīng)結(jié)果則明顯相反，因此得出過(guò)敏性個(gè)體中T-bet相對(duì)損傷可能是導(dǎo)致觀察到的Th2反應(yīng)強(qiáng)化的原因，從而誘發(fā)過(guò)敏性疾病。亦有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)T-bet缺陷小鼠Th1細(xì)胞發(fā)育受到嚴(yán)重?fù)p害，且伴有IFN-γ生成障礙［37］。

2.3 GATA3與Foxp3、RORγt的關(guān)系 AR除與GATA3和T-bet轉(zhuǎn)錄因子有關(guān)外，叉頭盒P3（Foxp3）和維甲酸相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）對(duì)AR調(diào)控十分重要［38］。AR發(fā)病過(guò)程中，RORγt上調(diào)，而Foxp3相對(duì)表達(dá)降低，對(duì)應(yīng)調(diào)控的Th17細(xì)胞增多，Treg減少［39-40］。通過(guò)上調(diào)Foxp3抑制GATA3和RORγt核易位，從而阻斷GATA-3/Th2和RORγt/Th17信號(hào)通路激活，促進(jìn)Foxp3表達(dá)，增加Treg調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)趨勢(shì)，恢復(fù)Th1/Th2和Treg/Th17細(xì)胞比例平衡，進(jìn)而抑制Th2型細(xì)胞因子、IL-17和特異性IgE分泌，對(duì)呼吸道炎癥發(fā)揮抑制作用，具有治療呼吸道過(guò)敏性疾病的潛力［41］。AA和AR聯(lián)系密切，因此該理論在AR中類似，T-bet、GATA-3和Foxp3被認(rèn)為是評(píng)價(jià)AR療效的生物指標(biāo)［37，39］。

3 T淋巴細(xì)胞及ILC2在AR中的變化趨勢(shì)

3.1 人體免疫系統(tǒng) 人體免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子等組成，具有識(shí)別和排除抗原性異物及病原體入侵的功能，與各系統(tǒng)協(xié)調(diào)共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和生理平衡，是機(jī)體執(zhí)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，功能異常亢進(jìn)也會(huì)對(duì)自身組織或器官造成傷害［42］。其中，適應(yīng)性免疫細(xì)胞包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞，B淋巴細(xì)胞約占外周淋巴細(xì)胞總數(shù)的20%，主要功能為產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和提呈可溶性抗原［43-44］；T淋巴細(xì)胞主要在胸腺中發(fā)育成熟，根據(jù)功能不同可分為不同亞群，如輔助性T細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞和Treg，主要功能為介導(dǎo)細(xì)胞免疫［23］；固有免疫細(xì)胞也稱先天性免疫細(xì)胞，主要包括ILC2、中性粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等［45］。

3.2 Th1/Th2比例失衡及ILC2應(yīng)答 參與AR免疫應(yīng)答的細(xì)胞主要有適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，此外，近年發(fā)現(xiàn)固有免疫系統(tǒng)中的ILC2也在AR發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Th2細(xì)胞表達(dá)激活和Th1表達(dá)抑制導(dǎo)致Th1/Th2動(dòng)態(tài)失衡是AR發(fā)病最重要的標(biāo)志［20］。一定水平的GATA3表達(dá)對(duì)CD4+T細(xì)胞維持非極化表型至關(guān)重要，而非極化表型可直接與Foxp3結(jié)合并抑制其轉(zhuǎn)錄［40］。也有學(xué)者提出GATA3和T-bet在功能上以競(jìng)爭(zhēng)方式相互作用，兩者最終的功能優(yōu)勢(shì)決定T細(xì)胞極化結(jié)果［46］。此外，GATA3抑制Th1細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制使Th1細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ濃度顯著降低［33］。表明Th2型淋巴細(xì)胞過(guò)表達(dá)可負(fù)反饋調(diào)節(jié)Treg和Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，且大量研究已證實(shí)AR患者或動(dòng)物模型血清中IL-4、IL-5和IL-13等Th2型標(biāo)志性細(xì)胞因子濃度較正常對(duì)照組升高，IL-5驅(qū)動(dòng)氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多，IL-13誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性、杯狀細(xì)胞化生、黏液高分泌和IgE類轉(zhuǎn)換［47-48］。GATA3與這些細(xì)胞因子相互促進(jìn)，推動(dòng)AR發(fā)病過(guò)程，而IL-2、IL-12和IFN-γ等典型Th1型細(xì)胞因子表達(dá)則受到抑制。大量細(xì)胞因子合成及釋放趨化以嗜酸粒細(xì)胞為主的局部浸潤(rùn)、鼻黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張、腺體分泌增強(qiáng)的變態(tài)反應(yīng)［9］。

ILC2是近年新發(fā)現(xiàn)的固有免疫淋巴細(xì)胞，形態(tài)與淋巴細(xì)胞相似但較小，缺乏T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和其他細(xì)胞譜系標(biāo)志物，也缺乏B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞等表面受體，因此不以抗原特異性方式調(diào)控，通過(guò)與多種細(xì)胞和細(xì)胞因子相互作用，在AR、AA及慢性鼻竇炎等過(guò)敏性氣道疾病中發(fā)揮作用，使固有免疫和適應(yīng)性免疫密切關(guān)聯(lián)［47，49-50］。ILC2主要由IL-25、IL-33或胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）等介導(dǎo)激活，亦發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-7、IL-9和干擾素等可激活I(lǐng)LC2，趨化外周血ILC2向鼻黏膜聚集，誘導(dǎo)AR發(fā)生發(fā)展，ILC2又分泌大量IL-5、IL-13等Th2型細(xì)胞因子［51-54］。研究發(fā)現(xiàn)IL-33誘導(dǎo)ILC2激活后產(chǎn)生大量IL-5和IL-13，而IL-4較少，脂質(zhì)物質(zhì)誘導(dǎo)產(chǎn)生的ILC2產(chǎn)生大量IL-4，粉塵螨相關(guān)AR患者外周血ILC2數(shù)量更多，活性更強(qiáng)［55-56］。多數(shù)上皮來(lái)源IL-5、IL-9和IL-13細(xì)胞因子均由ILC2產(chǎn)生，糖皮質(zhì)激素作為AR和AA一線治療藥物，可通過(guò)MEK/JAK-STAT信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)ILC2表達(dá)及降低IL-5、IL-9和IL-13高表達(dá)有效治療過(guò)敏性氣道炎癥，為糖皮質(zhì)激素在過(guò)敏性疾病中的應(yīng)用提供新的認(rèn)識(shí)［57］。

3.3 Treg/Th17比例失衡 miRNAs在Treg分化和免疫性疾病中起重要作用［10］，且Treg和Th17細(xì)胞已被鑒定為獨(dú)立于Th1和Th2的兩種Th細(xì)胞亞型，在體內(nèi)起相反的免疫調(diào)節(jié)作用［38-39］。既往普遍認(rèn)為AR發(fā)病的根本原因是Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡，近年發(fā)現(xiàn)Th2細(xì)胞表達(dá)升高可能由Treg對(duì)Th2細(xì)胞調(diào)控減弱所致。由于Treg可調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，有將Th2型炎癥向Th1型炎癥轉(zhuǎn)化的功能［58］，可見(jiàn)Treg可抑制免疫和炎癥反應(yīng)、維持免疫平衡和免疫耐受性。Treg除調(diào)控Th2外，還與Treg/Th17免疫比例失衡有關(guān)，miR-155過(guò)表達(dá)后Th17表達(dá)呈正相關(guān)性升高，而Treg表達(dá)減弱是由于Th17細(xì)胞促進(jìn)免疫應(yīng)答進(jìn)程，使免疫應(yīng)答異常激活，造成自身免疫損傷等［12］。Treg表達(dá)降低是由于其獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達(dá)相對(duì)降低，GATA-3表達(dá)升高后促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，再者Th1細(xì)胞分化受抑制，使Th1/Th2細(xì)胞比例嚴(yán)重失調(diào)［59］。Treg發(fā)揮保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)的功能通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞接觸依賴方式實(shí)現(xiàn)，直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖和激活或由抗原提呈細(xì)胞輔助，而非細(xì)胞因子調(diào)控［40］。Th17細(xì)胞的作用與Treg相反，RORγt已被確定為Th17細(xì)胞分化過(guò)程中的重要轉(zhuǎn)錄因子，是ROR的剪接體［60］，RORγt誘導(dǎo)依賴于STAT3活性，染色質(zhì)免疫共沉淀分析表明STAT3能夠直接結(jié)合IL-17A啟動(dòng)子，兩者協(xié)同調(diào)控Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)錄譜［61］。Th17細(xì)胞可分泌IL-17、IL-6、粒細(xì)胞集落刺激因子、趨化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等，使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞不斷聚集，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、組織嚴(yán)重破壞，參與機(jī)體免疫系統(tǒng)調(diào)控［39］。Treg通過(guò)分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等抑制炎癥因子，使Th2細(xì)胞活性降低，IgE合成減少，并使嗜酸性粒細(xì)胞及細(xì)胞因子募集、活化功能減弱，變態(tài)反應(yīng)性炎癥癥狀得到緩解［62］。因此，治療AR可通過(guò)增強(qiáng)Foxp3蛋白表達(dá)抑制RORγt蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，從而顯著升高血清IL-10水平，降低血清IL-17表達(dá)，緩解免疫炎癥反應(yīng)。

4 miR-155、GATA3與CD4+T細(xì)胞的聯(lián)系

miR-155是miR-155/GATA3/CD4+T通路核心，而circ_0067835是一種環(huán)狀RNA，作為miRNA上游調(diào)控基因正向調(diào)控miR-155［20］。雙熒光素酶報(bào)告驗(yàn)證顯示GATA3可作為miR-155的直接靶標(biāo)調(diào)控GATA3表達(dá)［20，63-64］。不同種屬、不同疾病中，miR-155對(duì)GATA3的調(diào)控作用不盡相同，AR小鼠雙熒光素酶報(bào)告檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-155直接靶向正調(diào)控GATA3［20］，但在一些臨床腫瘤疾病研究中，雙熒光素酶報(bào)告檢測(cè)顯示GATA3也是miR-155的直接靶點(diǎn)，但對(duì)GATA3起負(fù)調(diào)控作用，可能由于腫瘤細(xì)胞和外泌體存在影響靶點(diǎn)的調(diào)控作用［63-64］。此外，GATA3表達(dá)依賴于STAT6，且存在時(shí)間依賴性誘導(dǎo)表達(dá)，免疫應(yīng)答或炎癥發(fā)生6～8 h時(shí)血清IL-4升高后STAT6即可激活，而GATA3表達(dá)在約48 h時(shí)才通過(guò)程序性激活升高［32，34］，因此GATA3表達(dá)不僅受上游circ_0067835和miR-155靶向調(diào)控，還與STAT6誘導(dǎo)表達(dá)時(shí)間有關(guān)。GATA3又可促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞向Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)分化，直接抑制其向Th1細(xì)胞分化［59］。或由于炎癥刺激使Treg調(diào)控紊亂及Treg/Th17比例失衡，進(jìn)而抑制Th1分化能力，造成Th1/Th2細(xì)胞比例失衡［12，58］，上游基因circ_0067835表達(dá)增強(qiáng)，不僅靶向調(diào)控miR-155，同時(shí)促進(jìn)Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)和ILC2增殖，使Th2細(xì)胞分泌大量IL-4、IL-5和IL-13等Th2型細(xì)胞因子，誘發(fā)鼻塞、鼻癢、流清涕、噴嚏及鼻黏膜蒼白水腫等典型AR臨床表現(xiàn)［20］。

5 結(jié)語(yǔ)

AR發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未闡明。本文以miR-155/GATA3通路為中心及其上游基因、下游轉(zhuǎn)錄因子、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子探討其相互影響機(jī)制，發(fā)現(xiàn)通過(guò)阻斷該通路各調(diào)控環(huán)節(jié)可緩解AR臨床癥狀，這些指標(biāo)還可作為評(píng)估療效的指標(biāo)，對(duì)AR診治起指導(dǎo)作用。miR-155/GATA3通路也是AR發(fā)病機(jī)制之一，其余復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。