先天性巨結腸腸道微生態(tài)平衡維持措施的研究進展

王國輝 王 贊 張書景 牛波波 邢 擴 牛會忠

1.河北省兒童醫(yī)院普外一科，河北石家莊 050031；2.石家莊市裕華區(qū)婦幼保健計劃生育服務中心，河北石家莊 050030

先天性巨結腸又稱“希爾施普龍病”，是小兒外科常見的消化道神經(jīng)節(jié)細胞發(fā)育異常性疾病，是胚胎時期的腸神經(jīng)嵴細胞在遷移、增殖和分化過程中出現(xiàn)異常，導致腸道運動功能障礙，出現(xiàn)排便障礙、反復腹脹與便秘、反復小腸結腸炎，可進一步影響患兒進食，導致營養(yǎng)不良等。近年來對先天性巨結腸患兒腸道微生態(tài)環(huán)境及腸道菌群的研究日趨增多，且有研究表明，先天性巨結腸患兒存在腸道免疫功能異常及菌群紊亂[1]。因此，臨床醫(yī)師嘗試以多種方式進行干預，以調整腸道菌群，使其平衡，以求達到最佳臨床效果。

1 營養(yǎng)干預

由于長期便秘、消化和吸收不良，先天性巨結腸患兒往往術前就合并營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良可最終導致腸道細菌易位，誘發(fā)小腸結腸炎，增加感染和吻合口瘺的風險[2-3]。研究表明，術后早期進行腸內營養(yǎng)干預可促進腸道盡快恢復其生理功能，保持腸黏膜功能和微生態(tài)環(huán)境正常，避免細菌移位[4]。

早期營養(yǎng)干預能有效增加患兒的生理機能儲備，從而提高患兒對手術創(chuàng)傷的承受性，為患兒術后恢復提供有效的能量供應。早期營養(yǎng)干預可以保護胃腸黏膜細胞的結構和功能，加強腸道免疫防御功能，維持腸道微生態(tài)平衡，從而減少吻合口感染的可能性，縮短術后康復過程[5-7]。筆者亦在先天性巨結腸患兒進行營養(yǎng)支持的探索中取得了比較滿意的效果[8]。因此，術前的營養(yǎng)支持對加快術后機體康復和降低并發(fā)癥發(fā)生有重大作用。臨床應開展早期營養(yǎng)篩查，改善先天性巨結腸患兒圍手術期營養(yǎng)狀況，降低營養(yǎng)不良的發(fā)生風險，減少感染等相關性并發(fā)癥，促進術后的快速康復。

2 微生態(tài)制劑

正常情況下，人體腸道內有大量微生物群落。當人體腸道菌群處于穩(wěn)定狀態(tài)時，它可以刺激腸上皮細胞再生并產生黏液，增強腸道黏膜生物屏障功能，保護人體腸上皮細胞，抑制炎癥反應，提高免疫力，對機體生長發(fā)育起著非常重要的作用[9]。當腸道菌群失衡時，微生物群落的類型和數(shù)量的平衡被打破，導致微生物屏障的完整性被破壞，細菌感染的風險就會明顯增加[10]。據(jù)報道，由于先天性巨結腸患兒的腸神經(jīng)系統(tǒng)自身發(fā)育異常，腸道微生物定植在數(shù)量和多樣性上與正常新生兒存在差異性。共生微生物的變化將會導致腸道微生態(tài)系統(tǒng)的失衡[11]。研究表明，先天性巨結腸患兒存在腸道菌群失調，腸道菌群參與了先天性巨結腸的發(fā)展[12]。杜勇等[13]發(fā)現(xiàn)，先天性巨結腸患兒腸黏膜上皮屏障的完整性遭到破壞，導致腸道菌群的異常定植。先天性巨結腸患兒由于腸道的不斷擴張，腸黏膜細胞的完整性受到損害，腸黏膜生物屏障功能逐漸減弱。此時，細菌和病毒會侵入腸黏膜并大量繁殖，導致細菌易位，從而導致腸道炎癥。先天性巨結腸患兒可以通過手術完全切除無神經(jīng)節(jié)細胞的腸管來達到治愈的目的，但仍有部分患兒在根治術后可能會出現(xiàn)腸道功能障礙，如患小腸結腸炎。

小腸結腸炎是先天性巨結腸患兒常見的嚴重并發(fā)癥，腸內微生態(tài)屏障受損可誘發(fā)小腸結腸炎[14]。先天性巨結腸根治術的創(chuàng)傷會影響腸道微生態(tài)平衡，且先天性巨結腸患兒腸道菌群尚未完全完善、成熟，且益生菌水平明顯下降[15]。因此，腸道一旦發(fā)生損傷，需要較長時間來修復、愈合。故先天性巨結腸根治術后患兒發(fā)生小腸結腸炎的可能性較高[16]。相關研究顯示，腸黏膜緊密連接蛋白功能降低、細菌易位及菌群紊亂等因素將影響腸黏膜上皮生物屏障的完整性，導致巨結腸相關性小腸結腸炎（Hirschsprung’s-associated enterocolitis，HAEC）的發(fā)生[17-19]。

微生態(tài)制劑是有益于人類健康的腸道微生物制劑。它能夠刺激機體產生抗炎因子，維持腸道微生態(tài)菌群的平衡與多樣性，改善人體腸道的微生態(tài)環(huán)境，增強人體抵抗感染的能力[20]。益生菌可以促進新生兒正常腸道菌群的定植和優(yōu)勢化，促進腸道黏液蛋白的分泌，降低小腸結腸炎的發(fā)生[21]。沈滌華等[22]研究顯示，HAEC 患兒中乳酸菌和雙歧桿菌的含量明顯低于正常同齡兒。提示巨結腸患兒腸道微生態(tài)環(huán)境存在異常。Wang 等[23]研究顯示，口服一定時間益生菌不僅可以降低HAEC 的發(fā)病率，而且可以減輕其嚴重程度。鄭輝明等[24]研究顯示，先天性巨結腸根治術后服用微生態(tài)制劑能降低促炎因子水平，減輕炎癥反應，改善腸道微生態(tài)結構。因此，筆者認為在先天性巨結腸患兒中，按療程規(guī)范服用微生態(tài)制劑可以調節(jié)腸道菌群，改善炎癥反應和營養(yǎng)狀況，減少感染相關性并發(fā)癥的發(fā)生。

3 擴肛及結腸灌洗

HAEC 是先天性巨結腸的常見并發(fā)癥，是先天性巨結腸患兒死亡的主要原因。HAEC 的具體發(fā)病機制尚不清楚[25]。先天性巨結腸患兒遠端結腸功能性腸梗阻，導致糞便瘀滯、腸道微生物菌群改變，腸道黏膜生物屏障的完整性被破壞，最終導致HAEC 的發(fā)生[26]。大多數(shù)吻合口狹窄可以通過擴肛來緩解[27]；因此，為了避免術后肛門狹窄及HAEC 的發(fā)生，臨床醫(yī)師建議先天性巨結腸根治術后2 周開始擴肛[28]。

擴肛是通過擴肛器擴張肛門括約肌和直腸痙攣段，促進患兒排便，避免糞便瘀滯的臨床操作。擴肛能預防吻合口狹窄，降低小腸結腸炎的發(fā)生[29]。擴肛還可以訓練患兒的生物反饋，促進正常排便反射的建立，養(yǎng)成良好的排便意識。擴肛可以減少便秘引起的腸道菌群失調等對腸壁神經(jīng)組織的破壞[30]。研究發(fā)現(xiàn)，擴肛可以促進括約肌神經(jīng)的發(fā)育，促進排便反射弧的成熟[31]。術前擴肛可以避免術中肛管過度牽拉，減輕肛門水腫，降低手術難度，有利于術后恢復[32]。

結腸灌洗是先天性巨結腸保守治療的關鍵措施，也是先天性巨結腸根治術前非常關鍵的腸道準備措施。結腸灌洗能有效清除患兒結腸內瘀滯的糞便、積氣，緩解梗阻癥狀；能夠防止腸道內細菌大量滋生，改善腸道內微生態(tài)環(huán)境[33]；能夠改善腸道血液循環(huán)，促進腸壁炎癥的恢復，減少身體對毒素的吸收，減輕中毒癥狀；能夠減少擴張段腸管的延長、改善患兒營養(yǎng)狀況、增加體重，增強體質。充分的術前腸道準備，更有利于降低手術操作難度，減少吻合口感染、吻合口瘺及HAEC 等并發(fā)癥的發(fā)生[34]。結腸灌洗能促進患兒建立排便反射，恢復正常排便模式[35]。

4 微創(chuàng)手術

先天性巨結腸可以通過手術切除沒有神經(jīng)節(jié)細胞的腸管來治愈，但先天性巨結腸患兒腸道菌群缺乏成熟度，手術創(chuàng)傷容易引起腸道菌群失調。因此，在微創(chuàng)外科飛速發(fā)展的環(huán)境下，先天性巨結腸手術方式逐漸從傳統(tǒng)的開腹手術發(fā)展為單純經(jīng)肛門脫出術和腹腔鏡輔助手術等微創(chuàng)術式。微創(chuàng)手術能夠最大限度地減少對患兒身體的創(chuàng)傷，維持最穩(wěn)定的內環(huán)境狀態(tài)，使機體產生的應激反應也更輕微，對腸道菌群的影響更小，能夠達到減少術后頑固性便秘和小腸結腸炎等并發(fā)癥、加快術后恢復的目的[36]。研究表明，觀察組術后雙歧桿菌、糞腸球菌、B/E 值均高于對照組[37]。提示腹腔鏡手術可明顯增加腸道正常微生物數(shù)量，恢復腸道菌群平衡。因此，微創(chuàng)手術能更好地維持腸道功能，保護腸道正常的微生態(tài)環(huán)境，減少細菌易位，增強患兒腸黏膜的生物屏障功能，促進患兒身體的進一步康復。

5 手術年齡

新生兒先天性巨結腸根治術在短期內可能會導致多種并發(fā)癥[38-39]。有研究顯示，新生兒期先天性巨結腸根治術后患兒腸道功能恢復較慢，較非新生兒期患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的概率高[40]。非新生兒期先天性巨結腸患兒有更強的手術耐受力，手術過程中解剖層次更加清晰，術野顯露更加清楚，能更好地保護控制排便的精細結構。在圍手術期通過營養(yǎng)干預、結腸灌洗、擴肛等措施能夠很好地維持腸道微生態(tài)平衡，從而預防小腸結腸炎的發(fā)生。因此，筆者認為對于新生兒期先天性巨結腸患兒，應首先給予營養(yǎng)干預、結腸灌洗或擴肛等非手術治療措施維持腸道微生態(tài)平衡以消除或減輕臨床癥狀。若非手術治療無效，可以考慮手術探查，通過根治術或腸造瘺術保障患兒生命安全；若非手術治療效果良好，應積極糾正患兒身體的各項指標，使患兒在根治術前處于最佳狀態(tài)。

6 肛門引流管

先天性巨結腸根治術后吻合口瘺或吻合口狹窄，可導致大便漏入腹盆腔引起感染或腸道糞便淤積，腸道內細菌等病原體大量繁殖，腸黏膜上皮屏障遭到破壞，從而增加小腸結腸炎的發(fā)生風險[41]。先天性巨結腸根治術后一定時間內保留合適的肛管，不僅可以支撐吻合口和肛門，緩解肛門肌肉痙攣，更有利于腸內容物的順利排出，減少出口梗阻，有效降低腸壓，減少機會致病菌的定植與過度繁殖，使腸道微生態(tài)維持平衡；而且能充分引流，減少腸內容物與吻合口的接觸，避免吻合口感染，促進吻合口早期愈合。同時可在術后短時間內避免肛周皮膚因反復糞便污染造成的糜爛、潰瘍[42]。

7 總結及展望

目前對先天性巨結腸的診療較為成熟，但通過調節(jié)腸道菌群來改善患兒臨床預后的研究較少。通過營養(yǎng)支持、口服微生態(tài)制劑、結腸灌洗、改善手術方式及技巧等途徑來改善先天性巨結腸患兒的腸道循環(huán)，能預防感染、維持腸道菌群的正常，維持腸道微生態(tài)的平衡，增強腸黏膜免疫屏障功能。因此，筆者相信通過相關措施來優(yōu)化腸道微環(huán)境有望成為治療先天性巨結腸的潛在途徑。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。