消癌平注射液聯(lián)合化學(xué)療法治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌的療效研究*

劉曉莉,李 佳,姬 高,王亞楠,楊旭初,劉懷民

(1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,河南 鄭州 450003; 2.駐馬店市中醫(yī)院,河南 駐馬店 463000;3.開封市中醫(yī)院,河南 開封 475000)

食管癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤,主要臨床表現(xiàn)以吞咽困難、飲食不下甚至食入而吐為特征。2020年流行病學(xué)調(diào)查顯示,其發(fā)病率和病死率分別位居世界第七位和第六位[1-2],其中近一半的新發(fā)病例在中國被確診。食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占我國食管癌病理類型的90%以上,早期多無明顯癥狀,發(fā)現(xiàn)時(shí)已錯(cuò)過最佳治療時(shí)期,5年生存率僅為20%[3]。化學(xué)療法(簡稱化療)仍是晚期ESCC的主要治療手段之一,但其毒副反應(yīng)較大,尤其消化道反應(yīng)及骨髓抑制較重,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及治療依從性。各種免疫制劑的應(yīng)用為晚期ESCC的治療提供了新的方案選擇[4],但免疫相關(guān)不良事件及耐藥性也限制了免疫治療的運(yùn)用及療效。如何提高晚期ESCC的治療效果是臨床亟待解決的難題。中醫(yī)藥在晚期ESCC的治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢,聯(lián)合一線化療在調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移等方面具有重要作用,能夠提高療效,緩解臨床癥狀,減輕不良反應(yīng),提高患者生活質(zhì)量[5]。從通關(guān)藤中提取有效成分制成的消癌平注射液含有有機(jī)酸、多糖、三萜類、甾體化合物、脂類、甾醇等多種抗腫瘤活性成分,能抑制多種癌細(xì)胞增殖,提高機(jī)體免疫力,具有清熱解毒、化痰軟堅(jiān)的功效;聯(lián)合化療可以增強(qiáng)治療效果,降低化療的毒副作用,提高患者生活質(zhì)量,延長患者無進(jìn)展生存時(shí)間[6]。2021年1月—2022年6月,本課題組觀察消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期ESCC的療效,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇河南省腫瘤醫(yī)院就診的晚期ESCC患者100例,采用隨機(jī)平行對(duì)照法分為治療組和對(duì)照組。治療組50例,其中男32例,女18例;年齡48～81歲,平均(65.26±7.35)歲;病程2～26個(gè)月,平均(8.52±5.62)歲;年齡<60歲37例,≥60歲13例;有手術(shù)史12例,無手術(shù)史38例;癌癥分期為Ⅲ期26例,Ⅳ期24例;東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～2分,平均(1.12±0.59)分;ECOG評(píng)分<2分38例,2分12例。對(duì)照組50例,其中男38例,女12例;年齡49～76歲,平均(65.02 ± 6.72)歲;病程1～22個(gè)月,平均(12.40±7.75)歲;年齡<60歲38例,≥60歲12例;有手術(shù)史5例,無手術(shù)史45例;癌癥分期為Ⅲ期21例,Ⅳ期29例;ECOG評(píng)分0～2分,平均(1.30±0.54)分;ECOG評(píng)分<2分33例,2分17例。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經(jīng)河南省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(審批號(hào)2022-084-004)。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[7]中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類(2010年版)》[8]中鱗狀細(xì)胞癌的分型標(biāo)準(zhǔn)。

ESCC的分期按照參考文獻(xiàn)[9]中鱗狀細(xì)胞癌Ⅲ期、Ⅳ期的分期標(biāo)準(zhǔn)。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)檢查確診為晚期ESCC的患者;②ESCC分期為Ⅲ～Ⅳ期者;③無其他惡性腫瘤者;④無嚴(yán)重的骨髓抑制者;⑤肝腎功能和心電圖檢查正常者;⑥ECOG評(píng)分≤2分,預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①參加其他臨床試驗(yàn)者;②對(duì)化療藥物及消癌平注射液過敏者;③妊娠婦女;④認(rèn)知障礙或精神病患者。

4 治療方法

對(duì)照組采用紫杉醇+奈達(dá)鉑方案化療。給予紫杉醇注射液(由無錫紫杉藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)H20067345,5 mL∶30 mg)135 mg/m2,加入90 g/L氯化鈉溶液250 mL稀釋,于化療周期第1天靜脈滴注,3 h滴完;注射用奈達(dá)鉑(由江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)H20064294,10 mg/支)75 mg/m2,加入90 g/L氯化鈉溶液500 mL稀釋,于化療周期第1天靜脈滴注。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用消癌平注射液(由南京圣和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)Z20025868,20 mL/支),60 mL/次,1次/d,加入50 g/L葡萄糖注射液(由河南省康華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)H20084491,250 mL/瓶)250 mL稀釋,于化療周期第1天至第7天靜脈滴注。

兩組均以21 d為1個(gè)化療周期,治療4個(gè)化療周期判定療效。治療結(jié)束后對(duì)患者電話隨訪,每月1次,隨訪日期截至2022年6月。

5 觀測指標(biāo)及方法

①無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS),指患者隨機(jī)入組之日至任何有記錄的腫瘤進(jìn)展或任何原因的死亡的時(shí)間。②采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量核心調(diào)查問卷 (European Organisation for the Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30,EORTC QLQ-C30)[10]評(píng)估治療前后生活質(zhì)量。E0RTC QLQ-C30分為15個(gè)領(lǐng)域,包括5個(gè)功能領(lǐng)域(軀體、角色、認(rèn)知、情緒、社會(huì)功能)、3個(gè)癥狀領(lǐng)域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、1個(gè)總體健康狀況領(lǐng)域和6個(gè)單一領(lǐng)域,共30個(gè)條目。前 28 條正向計(jì)分,分值為 0～4 分;第29、30 條遵從反向計(jì)分的原則,分值為1～7 分。功能領(lǐng)域得分與癥狀領(lǐng)域得分相加為總評(píng)分。總評(píng)分越高,表明患者的生活質(zhì)量越差。③以世界衛(wèi)生組織制定的抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]為參考,觀察、記錄臨床治療過程中出現(xiàn)的肝腎功能損害、骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

6 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照參考文獻(xiàn)[12]中實(shí)體瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(complete response,CR):所有靶病灶消失,全部病理淋巴結(jié)(包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié))短直徑必須減少至<10 mm。部分緩解(partial response,PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):靶病灶減小的程度沒達(dá)到PR,增加的程度也沒達(dá)到PD水平,介于兩者之間,研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照,直徑和相對(duì)增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照);除此之外,必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm(出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病控制率(disease control rate,DCR)為(CR+PR+SD)/所有可評(píng)估例數(shù)×100%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組近期療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)檢驗(yàn),χ2=0.34,P>0.05,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1、表1。

表1 兩組晚期ESCC患者近期療效對(duì)比 例

圖1 兩組實(shí)體瘤近期療效對(duì)比圖

8.2 兩組PFS對(duì)比

隨訪期間,100例患者中有49例發(fā)生進(jìn)展或死亡,其中治療組20例、對(duì)照組29例。治療組mPFS為12.00個(gè)月[95%CI(7.64,16.36)],對(duì)照組mPFS為7.00個(gè)月[95%CI(4.89,9.11)]。兩組對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。Kaplan-Meier生存曲線圖見圖2。

表2 兩組晚期ESCC患者PFS對(duì)比 月

圖2 兩組晚期ESCC患者mPFS生存曲線對(duì)比圖

8.3 所有患者單因素生存檢驗(yàn)分析

對(duì)可能影響患者PFS的年齡、性別、分期、ECOG評(píng)分等因素進(jìn)行單因素檢驗(yàn)分析,結(jié)果見表3。

表3 晚期ESCC患者單因素生存檢驗(yàn)分析 月

由表3可知,年齡、性別、手術(shù)史非影響患者mPFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)患者的分期研究顯示,Ⅲ期患者mPFS為14.00個(gè)月[95%CI(9.73,18.27)],Ⅳ期患者的mPFS為7.00個(gè)月[95%CI(4.32,9.68)],說明分期較早的患者較分期較晚的患者mPFS更長,表明分期是影響患者mPFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。ECOG評(píng)分<2分的患者mPFS為14.00個(gè)月[95%CI(11.01,16.99)],mPFS為5.00個(gè)月[95%CI(3.84,6.17)],說明體力狀況較好的患者mPFS會(huì)延長(P<0.01),表明體力狀況也是影響患者mPFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

8.4 多因素COX回歸分析

將影響患者mPFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素如組別、分期、ECOG評(píng)分納入多因素COX回歸分析,結(jié)果顯示,組別、分期、ECOG評(píng)分模型差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。進(jìn)一步分析顯示,組別、分期、ECOG評(píng)分均為影響患者mPFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,治療組較對(duì)照組、Ⅲ期患者較Ⅳ期患者、ECOG評(píng)分2分的患者較ECOG評(píng)分<2分的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更小,見表5。

表4 晚期ESCC患者模型系數(shù)的 Omnibus 檢驗(yàn)a

表5 晚期ESCC患者模型系數(shù)的具體檢驗(yàn)a

8.5 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分對(duì)比

兩組治療后QLQ-C30評(píng)分均較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表6。

表6 兩組晚期ESCC患者治療前后QLQ-C30評(píng)分對(duì)比 分,中位數(shù)(下四分位數(shù)、上四分位數(shù))

8.6 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

8.6.1 兩組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)比

治療組共39例出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng),對(duì)照組共42例出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng),兩組對(duì)比,經(jīng)χ2檢驗(yàn),χ2=0.58,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)血液系統(tǒng)中的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析,治療組白細(xì)胞降低發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),血紅蛋白降低、血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高(包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)、肌酐升高等不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組晚期ESCC患者血液系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)比 例

8.6.2 兩組非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)比

治療組吞咽不利、惡心嘔吐發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05);腹瀉發(fā)生率雖低于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表8。

表8 兩組晚期ESCC患者非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)比 例

9 討 論

食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤。在中國地區(qū),鱗狀細(xì)胞癌是食管癌確診患者最主要的病理學(xué)類型,以Ⅱ、Ⅲ期最為多見。食管癌起病隱匿,早期可無明顯癥狀。最新關(guān)于食管癌發(fā)病原因的大型流行病學(xué)調(diào)查[13]顯示,煙、酒、膳食口味、食熱燙、硬食物、腌漬食物、燒烤食物、霉變食物、暴飲暴食、進(jìn)食速度快均為導(dǎo)致食管癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此驗(yàn)證了鄭玉玲教授提出的“外邪直中,食管局部反復(fù)損傷”為食管癌發(fā)生的主要因素。

中醫(yī)學(xué)古籍中并無“食管癌”這一病名的記載,根據(jù)食管梗阻、飲食難下、食入即吐、聲音嘶啞、嘔血、黑便等癥狀,可將該病歸為中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇。“噎膈”最早記載于《濟(jì)生方》卷二[14],《素問·至真要大論篇》曰:“飲食不下,膈咽不通,食則嘔。”“飲食不下,膈塞不通,邪在胃脘。”對(duì)噎膈的癥狀、病因、病機(jī)、病位進(jìn)行了論述。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上不斷完善發(fā)展,并創(chuàng)制了啟膈散、通幽湯、旋覆代赭湯等卓有療效的方劑[15-16]。近年一項(xiàng)基于德爾菲法的食管癌中醫(yī)證候?qū)＜覇柧硌芯縖17]顯示,食管癌的病位應(yīng)進(jìn)行分期辨證論治,將其病位分為直接病位與間接病位兩種。早期食管癌直接病位在食管,間接病位在肝胃;中期食管癌直接病位在食管,間接病位在肝、脾、胃;晚期食管癌直接病位在食管,間接病位在肝、脾、胃、腎,有時(shí)其間接病位會(huì)延伸至骨、肺、腦。在食管癌的治療過程中,應(yīng)“未病先防,既病防變”,以直接病位食管為主,同時(shí)注重間接病位的治療,在治療原發(fā)病灶的同時(shí)防止其轉(zhuǎn)移。該研究對(duì)食管癌的辨證分型也進(jìn)行了研究,認(rèn)為其分為4個(gè)證型,即肝胃不和、痰氣交阻證,肝脾失調(diào)、痰瘀互結(jié)證,肝腎陰虛、頑痰痼血證,脾腎陽虛、頑痰痼血證。此統(tǒng)一規(guī)范了食管癌的中醫(yī)治療。

中醫(yī)藥在食管癌的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用,主要包括防治食管癌癌前病變,減輕術(shù)后不良反應(yīng),對(duì)放射治療、化療、靶向治療、免疫治療增效減毒,提高機(jī)體免疫力,延長患者PFS,以及防治食管癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等[18]。對(duì)于中醫(yī)藥注射液的研究也在不斷發(fā)展。消癌平注射液是晚期食管鱗狀細(xì)胞癌治療的常用藥物,其主要成分為通關(guān)藤提取物,具有清熱解毒、散結(jié)止痛的功效。研究[19]顯示,通關(guān)藤能夠降低食管鱗狀細(xì)胞癌患者癌性疼痛的爆發(fā)次數(shù),從而改善中晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者化療后的生活質(zhì)量。消癌平注射液對(duì)于腫瘤的抑制作用能夠通過多種途徑來實(shí)現(xiàn),其有效成分新C21甾體苷不但可以阻斷癌細(xì)胞的有絲分裂,消除癌細(xì)胞的增殖擴(kuò)散,而且可以通過上調(diào)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[20-21]。一項(xiàng)關(guān)于消癌平注射液治療食管癌的meta分析[22]顯示,消癌平注射液聯(lián)合化療的綜合治療方案較單純化療方案能夠更好地增強(qiáng)患者食欲,改善吞咽困難,減輕疼痛,提高患者生活質(zhì)量。

紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑為晚期食管鱗狀細(xì)胞癌常用的化療方案。紫杉醇能夠穩(wěn)定及加強(qiáng)微管蛋白的集聚,阻止微管蛋白的重聚合,從而起到抗腫瘤的效果。奈達(dá)鉑通過抑制脫氧核糖核酸的復(fù)制來達(dá)到抗腫瘤的效果,其有效性及安全性得到大規(guī)模的臨床驗(yàn)證。消癌平注射液取自通關(guān)藤,有效成分包括關(guān)藤堿、通關(guān)藤多糖、甾體酯苷類物質(zhì)等[23],能夠通過多種途徑及通路發(fā)揮抗腫瘤作用。本次研究采用消癌平注射液聯(lián)合紫杉醇加奈達(dá)鉑化療治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌,將中醫(yī)注射液制劑與臨床常用化療方案相結(jié)合,為研究中醫(yī)治療食管癌疾病提供了新的循證依據(jù)。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組DCR對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明消癌平注射液聯(lián)合化療相較于單純化療對(duì)于晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者近期療效并無明顯提高。治療結(jié)束后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪,截至2022年6月,共有49例患者發(fā)生進(jìn)展或死亡。治療組mPFS較對(duì)照組更長(P<0.01)。對(duì)年齡、性別、分期、ECOG評(píng)分等因素進(jìn)行單因素檢驗(yàn),結(jié)果顯示,年齡、性別、手術(shù)史并非影響患者mPFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,分期與ECOG評(píng)分是影響患者mPFS的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。此說明相對(duì)于近期療效,消癌平注射液的長期療效更為顯著,這與消癌平注射液能夠影響癌癥的多種信號(hào)通路,調(diào)節(jié)抑制因子及相關(guān)蛋白高水平表達(dá),作用于腫瘤細(xì)胞的增殖、衰老、凋亡、自噬、侵襲、周期和血管生成有關(guān)[24]。此外,消癌平注射液能夠扶助患者正氣,提高患者生活質(zhì)量,能夠延長患者mPFS。分期更早患者和ECOG評(píng)分更低患者的mPFS更長,從側(cè)面驗(yàn)證了這一結(jié)論。治療后治療組EORTC QLQ-C30評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.01),說明消癌平注射液聯(lián)合化療能夠提高患者生活質(zhì)量,這可能與消癌平注射液能夠提高晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的免疫力及患者在腫瘤治療中的信心有關(guān)[25-26]。在血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面,治療組白細(xì)胞降低發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),血紅蛋白降低、血小板降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐升高發(fā)生率較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面,治療組吞咽不利、惡心嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),腹瀉發(fā)生率較對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此表明消癌平注射液能夠降低化療的毒副作用。

綜上所述,消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期ESCC能夠延長患者的PFS,提高患者生活質(zhì)量,減輕化療毒副作用,值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。