重離子放射系統治療腫瘤的快速衛生技術評估

張晨，葛悅，魏艷，田丹，，楊毅，陳英耀

1. 上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心 保障運維部，上海 200127；

2. 復旦大學 公共衛生學院 國家衛生健康委員會衛生技術評估重點實驗室，上海 200032

引言

2023 年6 月，經國務院批準，國家衛生健康委員會發布了《“十四五”大型醫用設備配置規劃》[1]，與“十三五”[2]相比，本次大型醫用設備配置規劃數量顯著提升。重離子放射治療（以下簡稱：重離子放療）是一類利用加速到快至光速的80%的重離子放射線治療腫瘤的高精尖前沿技術，具有倒轉劑量深度分布、拓展布拉格峰等特點，是一種被寄予厚望的新型癌癥療法。目前針對此類技術相關效果的評價研究較少，基于此，本研究旨在采用快速衛生技術評估（Rapid-Health Technology Assessment，Rapid-HTA）方法對重離子放療系統的安全有效性和經濟性開展評估，以期為科學合理開展重離子放療系統資源配置、推動重離子放療技術向好向快發展以促進人民健康水平提高提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻回顧

本研究采用PICOS 工具選取檢索詞“腫瘤患者”為研究人群，干預措施為“重離子放療系統”，對照技術為“單純手術”“傳統光子放療”“立體定向放療”以及“質子放療”等其他治療手段，結局指標包括“急性放射副反應發生率”“遲發型放射副反應發生率”“健康組織并發癥發病率”等安全性結局指標，“總生存率”“疾病特異生存率”“無進展生存率”“局部控制率”“健康相關生命質量”等有效性結局指標，以及“總成本”“直接成本”“初次治療成本”“復發成本”“增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER）”等經濟性結局指標；檢索時間限定為建庫起至2023 年6 月30 日；檢索數據庫包括國際HTA 機構數據庫（ 包括HTAi Database、NICE、ISPOR、CADTH、EUnetHTA、KCE、AHRQ、IQWiG 等）、CBM、CNKI、萬方、維普等中文期刊文獻數據庫，以及CRD Database、PubMed、OVID、EMBASE、Cochrane Library 等外文文獻數據庫；納入研究的文獻種類有HTA 報告、系統綜述與Meta 分析、隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）等高等級證據質量效果相關文獻以及成本分析、成本效果分析等經濟性相關文獻。

1.2 質量評價

對本研究納入的文獻開展質量評價，對于系統綜述和Meta 分析，根據荷蘭、加拿大研究機構制定的AMSTAR2 量表評估文獻質量，質量等級分為高、中、低、極低[3]。經濟學評價文獻采用CHEERS 量表評估，CHEERS 量表是由國際藥物經濟學與結果研究協會良好文獻質量工作組開發的指南性文件，是目前衛生經濟學質量評價最常用的工具之一[4]。

2 研究結果

2.1 全球重離子放療系統配置情況

1993 年，日本國立放射科學研究所建成世界上首臺醫用重離子加速器，用于癌癥的重離子放療及放射醫學研究。德國于1997 年開始應用重離子放療治療腫瘤。2005 年，中國科學院近代物理研究所基于蘭州重離子研究裝置建成了淺層腫瘤重離子治療終端，并于2006 年進行首次臨床治療試驗，中國成為國際上第4 個進行重離子臨床試驗的國家。2009 年，德國建成海德堡質子重離子腫瘤治療中心（Heidelberg Heavy Ion Therapy Center，HIT），于2012 年正式運營。2015 年3 月，經國家食品藥品監督管理總局審查通過，上海市質子重離子醫院的質子碳離子治療設備首次獲得批準注冊，并于2015 年5 月正式對外運營[5]。粒子治療非營利性全球合作小組最新數據顯示[6]，截至2023 年7 月，全球約有13 家重離子放療中心在運行（表1），另外還有5 個正在建設、2 個正在籌建。

表1 截至2023年7月全球重離子放療設備的配置情況

2.2 重離子放療系統安全有效性研究相關結果

2.2.1 文獻檢索與篩選

初步檢索到1025 篇中文文獻（其中CBM 來源88 篇、CNKI 來源199 篇、萬方來源699 篇、維普來源39 篇）及253 篇英文文獻，去除重復文獻（中文45 篇，英文69 篇），之后經過閱讀文獻標題、摘要及全文，排除與主題無關的研究、非臨床治療性研究、非比較性研究、非以重離子放療為暴露因素的比較研究、回顧性研究、病例報告、評論、研究計劃等文獻，最終納入研究的安全有效相關文獻的共計10 篇，均為英文文獻，其中2 篇HTA 報告，2 篇Meta 分析，6 篇系統綜述。具體文獻檢索流程如圖1 所示。文獻基本特征及AMSTAR2 質量評價結果如表2～3[7-16]所示。

圖1 重離子放療系統安全有效性相關文獻檢索流程圖

表2 重離子放療系統安全有效性研究納入文獻基本特征

表3 重離子放療系統安全有效性研究納入文獻的AMSTAR2質量評價結果

2.2.2 兩組頭對頭相關研究

Goetz 等[7]綜述發現與傳統光子放療相比，重離子放療結合光子放療治療涎腺局部高分化腺樣囊性癌的總生存率無顯著差異，現有的證據還不足以說明重離子放療與傳統光子放療在頭頸部腫瘤、鼻腔和鼻旁竇腫瘤以及腺樣囊性涎腺癌患者中的效果優劣（證據質量中）；與質子放療相比，重離子放療治療IB/IIA 非小細胞肺癌患者的總生存率、治療前列腺癌患者的不良事件發生率和6 個月生存質量隨訪無顯著差異，現有的證據還不足以說明重離子放療與質子放療在非小細胞肺癌以及前列腺癌上的效果優劣（證據質量中）。

Williams 等[8]發現重離子放療治療脊索瘤患者的3、5、10 年總生存率顯著高于傳統光子放療；1、2、4 年局部控制率與質子放療相比無顯著差異，10年總生存率小于質子放療，其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據質量低）。

Igaki 等[9]比較了101 例接受重離子放療的肝癌患者和242 例接受質子放療的肝癌患者的臨床結果，發現對于＜50 mm 的腫瘤，二者的5 年局部控制率無顯著差異，而對于更大的腫瘤，重離子放療的5 年局部控制率略高于質子放療（證據質量極低）。

Tian 等[10]納入3 項重離子放療和質子放療治療非小細胞肺癌的研究，就1、2、3、4、5 年總生存率以及無進展生存率進行Meta 分析，得出重離子放療的5年總生存率低于質子放療，其他指標無顯著差異，但由于回顧性研究的限制，對于二者的效果優劣暫無可靠結論（證據質量極低）。

Pennicooke 等[11]比較了脊柱脊索瘤患者接受重離子放療和單獨手術治療的臨床結果，發現前者的5 年局部控制率為100%而后者僅為62.5%，前者未發現遲發型神經毒性且在治療后維持了泌尿和肛門直腸功能（證據質量極低）。

Combs 等[12]發現腺樣囊性癌患者接受重離子放療和調強適形放療的4 年局部控制率分別為78% 和25%（證據質量極低）。

Lodge 等[16]綜述發現重離子放療與質子放療在頭頸部腫瘤、眼部腫瘤、中樞神經系統腫瘤中的療效相似，與立體定向放療在肺部腫瘤中的療效相似（證據質量極低）。

2.2.3 多組相互間效果對比研究

Di Maio 等[13]納入23 項觀察性研究，就5 年總生存率、5 年無進展生存率對重離子放療、伽馬刀、質子放療、分次光子放療治療脊索瘤進行Meta 分析，結果發現重離子放療的5 年無進展生存率高于伽馬刀治療，其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據質量極低）。

Ramaekers[14]等納入86 項研究，就控制率、生存率、遲發型毒性對重離子放療、傳統光子放療和質子放療治療頭頸部惡性腫瘤進行Meta 分析，結果發現重離子放療治療黏膜惡性黑色素瘤的5 年生存率顯著高于傳統光子放療，重離子放療治療腺樣囊性癌的毒性低于傳統光子放療，其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據質量極低）。

Grutters[15]等納入22 項研究，就2、5 年疾病特異生存率、總生存率以及副反應發生率對重離子放療、傳統光子放療、立體定向放療和質子放療治療非小細胞肺癌進行Meta 分析，結果發現重離子放療的2、5 年總生存率高于傳統光子放療；相較于立體定向放療，重離子放療報告的副反應事件更少；其他與重離子放療相比較的指標無顯著差異（證據質量極低）。

2.3 重離子放療系統經濟性研究相關結果

2.3.1 文獻檢索與篩選

初步檢索到與重離子放療系統經濟性相關的研究233 篇，排除11 篇重復文獻后，閱讀文獻標題、摘要和全文，根據經濟性文獻納排標準（包括研究對象為腫瘤患者；干預方式為重離子放療；結局指標為總成本、直接成本、復發成本、ICER、住院時長；研究設計為成本分析、成本效果分析、系統綜述和衛生技術評估），排除217 篇，具體文獻檢索流程如圖2 所示。最后納入經濟性研究相關文獻5 篇（表4[17-21]），均為成本效果研究。5 篇文獻的CHEERS 質量評價結果如表5 所示。

圖2 重離子放療系統經濟性相關文獻檢索流程圖

表4 重離子放療系統經濟性研究納入文獻基本特征

表5 重離子放療系統經濟性研究納入文獻的CHEERS質量評價結果

2.3.2 頭顱基底部脊索瘤

Sprave 等[17]開展的成本效果研究顯示，一次完整的重離子放療需要花費31538.21 歐元（包括50%的融資成本），除去融資成本與隨訪成本的直接成本為18957.78 歐元，重離子放療后腫瘤復發成本為人均134335.97 歐元；用重離子放療和光子放療的初次治療直接成本差除以二者的質量調整生命年差值，算得二者初次治療的ICER 為：（18957.78-4700.00)/1.61=8855.76 歐元/質量調整生命年，小于意愿支付閾值（105135 歐元/質量調整生命年），也小于高成本效果閾值（35045 歐元/質量調整生命年），一定程度上說明重離子放療具有成本效果。

Jakel 等[18]開展的成本效果研究顯示，包括手術、住院、術后重離子放療在內的花費為人均43600 歐元，重離子放療相較于傳統光子放療，每增加1 個無疾病生存年需要多花費16500 歐元，每增加1%的總生存率需要多花費2539 歐元。

2.3.3 頭頸部腺樣囊性癌

Jensen 等[19]對（調強適形放療+重離子放療）vs.單純調強適形放療的成本效果分析顯示，（調強適形放療+重離子放療）的人均總成本比單純調強適形放療多花費18076（95%CI：13416～22922）歐元，ICER 為26863 歐元/質量調整生命年，除去疾病復發導致的成本后，ICER 為20638 歐元/質量調整生命年。

2.3.4 局部復發直腸癌

Mobaraki 等[20]對傳統療法（三維適形放療+ 化療+ 熱療）vs.重離子放療的成本效果進行分析，結果顯示每增加1%的生存率，重離子放療比傳統療法多花費6428 日元；重離子放療相較于傳統療法在延長壽命方面的ICER 為4397 日元/質量調整生命年。他們對比其他研究也發現每增加1 個無疾病生存年，重離子放療比傳統療法多花費13454 日元；每增加1%的生存率，重離子放療比傳統療法多花費13221 日元。

2.3.5 非小細胞肺癌

Grutters 等[21]利用馬爾可夫模型比較了重離子放療、質子放療、傳統放療、立體定向放療治療不可手術非小細胞肺癌以及重離子放療、立體定向放療治療可手術非小細胞肺癌的成本效果，結果顯示對于不可手術非小細胞肺癌，重離子放療和立體定向放療都優于質子放療和傳統放療（成本更低、效果更好）；每增加1 個質量調整生命年，重離子放療比立體定向放療多花費67.257 歐元；對于可手術非小細胞肺癌，立體定向放療則優于重離子放療。

3 討論與總結

重離子放療具有高劑量、高精度等特點，具備較為前沿的創新技術，是一種新型癌癥治療方法[22]。本研究通過Rapid-HTA 方法對重離子放療技術的安全有效性和經濟性開展評價。總體治療人群方面，重離子放療治療非小細胞肺癌的文獻較多，其中一項Meta 分析[10]將重離子放療和質子放療對Ⅰ期非小細胞肺癌的療效進行比較，發現質子放療的5 年總生存率高于重離子放療，但由于該研究僅納入了3 項回顧性研究進行分析，研究數量不足，結論并不可靠，還需要更多同質的前瞻性數據和多中心隨機試驗來驗證。另一項研究[15]顯示重離子放療的總生存率大于傳統光子放療，且對于Ⅲ期非小細胞肺癌在減少副反應方面可能存在優勢，但是由于納入研究的患者數量、隨訪時長有限，其結論須謹慎對待。總體證據強度方面，Goetz 等[7]研究證據等級相對較高，其研究發現現有的證據還不足以說明重離子放療與傳統光子及質子放療在頭頸部腫瘤、鼻腔和鼻旁竇腫瘤、腺樣囊性涎腺癌、非小細胞肺癌患者中的效果優劣。總的來說，目前重離子放療應該被視為一種實驗性的療法，對于重離子放療與其他放療方法在臨床療效上的優劣，還需要更多高質量的比較性研究來評估。

經濟性研究方面，在納入研究的5 篇成本效果分析文獻中，有2 篇文獻[17-18]是同一家研究機構相隔11 年發表的對重離子放療和光子放療治療脊索瘤的成本效果比較，其中第2 篇[17]給出了基于德國人均GDP 計算出的意愿支付閾值和高成本效果閾值，而重離子放療相對于光子放療的ICER 均在兩閾值以下，說明重離子放療在德國具有較優的成本效果，值得被推廣。剩下3 篇[19-21]分別為關于頭頸部腺樣囊性癌、局部復發直腸癌和非小細胞肺癌的治療研究。關于頭頸部腺樣囊性癌的治療研究[19]發現，由于目前腺樣囊性癌的療法有限，重離子放療帶來的成本增加也許是可接受的，進一步的結論可能還需要關于生存質量的調查來支持。關于局部復發直腸癌的治療成本效果分析[20]較為全面地涵蓋了直接成本，而間接成本分析還需要更多的前瞻性研究。目前比較重離子放療和質子放療對局部復發直腸癌治療成本效果的數據較少。關于非小細胞肺癌的治療成本效果分析[21]，研究顯示重離子放療和立體定向放療都優于質子放療和傳統放療（成本更低、效果更好）；對于可手術非小細胞肺癌的治療成本效果，立體定向放療優于重離子放療；對于不可手術非小細胞肺癌的治療成本效果，重離子放療相對于立體定向放療的ICER 為67.257 歐元/質量調整生命年，研究未注明閾值。

綜上所述，重離子放療技術作為現代醫療領域的重要組成部分，正逐漸展現出其深遠的臨床治療意義和廣闊的研究空間。不僅僅是其治療效果，其經濟性評價和個體化治療方案的設計也備受關注。但擴大其應用領域仍然需要解決部分技術難題，例如劑量劃分方法、微劑量動力學模型的優化以及與其他療法的結合等[23-24]。另外，鑒于對國際市場和技術的依賴的局限性，國產化的技術替代已顯現為明確趨勢。政策支持和技術創新可促進國產化重離子放療設備和治療方法的推廣使用，為國內醫療領域提供更具經濟性和精準性的選擇[25]。盡管如此，目前關于重離子放療的安全有效性和經濟性研究仍然有限，且鮮有國內的重離子放療經濟性相關研究，未來探索的關鍵是更深入的研究和多中心的隨機試驗，以推動該技術的持續進步和廣泛應用。