中藥注射劑綜合評價體系的建立及在合理用藥管理軟件中的應用*
——以河南省中西醫結合醫院為例

張 峰,王治陽,李 媛,楚玉璽,王紅陽

(河南省中西醫結合醫院,河南 鄭州 450004)

中藥注射劑是當前我國藥品安全風險較大的品種之一,臨床不合理使用現象較為突出[1]。隨著中藥注射劑臨床應用范圍的不斷擴大,其合理使用越來越受到關注[2]。目前醫療機構大多采用藥品說明書、藥物利用研究或藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)事件等單一方法評價中藥注射劑臨床應用的合理性[3-4],較難達到全面監測的效果,而將中藥注射劑綜合評價指標應用于用藥管理軟件開發中,目前尚未見相關報道,故本課題組構建中藥注射劑綜合評價體系對目標藥品使用合理性進行量化評價。本課題組參照中藥注射劑相關標準和規范,征求臨床專家意見,結合多年中藥注射劑病歷點評經驗,建立河南省中西醫結合醫院中藥注射劑綜合評價指標體系;據此設置用藥管理軟件的知識規則庫;采用SPSS 25.0統計學軟件處理和分析綜合評價指標的量化評分結果,進一步優化升級軟件對各項指標的管理程序,實現科學、合理、全面、量化評估中藥注射劑的使用情況。

1 中藥注射劑綜合評價體系的建立

1.1 一般資料

選擇河南省中西醫結合醫院2021年臨床使用金額排名前30的中藥注射劑品種作為研究對象,從醫院信息系統 (hospital information system, HIS)中隨機抽取2021—2023年期間每個中藥注射劑品種相關病歷120份,每年3600份,3年共計10800份。病歷納入標準:①中藥注射劑醫囑所屬患者資料齊全;②病歷內容記錄詳細完整。病歷排除標準:①不含中藥注射劑處方;②研究過程中出院病歷。

1.2 方 法

1.2.1 設置中藥注射劑綜合評價指標

根據《中華人民共和國藥典》[5]、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》[6]、《中國國家處方集》[7]、《中藥注射劑臨床應用指南》[8]、《2022活血化瘀類中成藥合理用藥指南》[9],以及《處方管理辦法》《醫院處方點評管理規范(試行)》《中藥注射劑臨床使用基本原則》《中藥注射劑處方點評指南》等管理要求,征求臨床專家意見,結合多年中藥注射劑病歷點評經驗,確定河南省中西醫結合醫院中藥注射劑綜合評價體系。中藥注射劑綜合評價指標分為3項一級指標(包括A用藥指征和選擇、B用藥過程、C用藥結果),一級指標細化為12項二級指標(A1-C2),見表1。

表1 中藥注射劑綜合評價體系 例

該軟件對頻繁出現不合理用藥情況的藥物進行重點監測提醒、警示或限制使用,不合理用藥情況主要包括溶媒選擇不當和用量不適宜、聯合用藥不合理、重復用藥、未嚴格遵循說明書用藥禁忌和注意事項警示、未加強ADR監測與處置、未單獨輸注等。分析用藥過程中存在的問題,如:出現超常用藥情況,則對該品種適應證、醫保限證、用藥療程、用藥劑量等進行用藥警示,情況嚴重者系統提升警示級別或進行攔截管理[10]。

通過設置中藥注射劑綜合評價指標、解決綜合評價中出現的問題,可以對用藥管理軟件中的知識庫、規則庫進行持續性的升級改進。

1.2.2 量化中藥注射劑綜合評價指標

根據臨床用藥習慣對患者治療效果的影響程度及用藥風險大小,對每項指標進行分值量化,總分為10分。分值越高表示合理用藥程度越好。見表1。

2 中藥注射劑綜合評價體系的應用

2.1 方 法

2.1.1 優化用藥管理軟件

2021年(軟件運行前)依據中藥注射劑綜合評價體系,對病歷實施常規點評模式進行綜合評分;2022-2023年(2022年軟件運行后、2023年軟件升級后)采用中藥注射劑用藥管理軟件的智能管理與病歷點評相結合模式進行綜合評分。比較分析綜合評分結果,檢驗中藥注射劑用藥管理軟件的成效,對軟件進行優化升級。

軟件的升級更新:使用中藥注射劑綜合評價體系對用藥管理軟件運行結果進行評價,比較中藥注射劑各項評價指標達標例數在軟件運行前后的變化,分析該評價體系內各指標的統計學意義,進一步優化指標管理程序和升級規則庫。軟件的優化管理包含用藥提醒、用藥監測、用藥限制等功能,并可提醒使用人員及時處理、反饋和上報中藥注射劑醫保拒付情況及ADR發生病例。

2.1.2 驗證用藥管理軟件有效性

醫療費用控制和合理用藥之間既相互依存又彼此制約[11]。中藥注射劑不合理使用是不良反應發生的重要原因之一[12-15]。通過統計和對比2021—2023年河南省中西醫結合醫院中藥注射劑的醫保拒付品種數與醫保拒付金額及占比、發生ADR例數及占比、使用金額及占比,驗證河南省中西醫結合醫院中藥注射劑綜合評價體系的合理性和用藥管理軟件規則設置的有效性,對不適宜的規則持續優化,逐步提高軟件的智能化管理程度。

2.1.3 統計學方法

2.2 結 果

2.2.1 用藥管理軟件運行前后30種中藥注射劑體系評分對比

與2021年對比,2022年30種中藥注射劑體系評分有升高趨勢,但差異無統計學意義(P>0.05);2023年30種中藥注射劑體系評分升高(P<0.01)。見表2。

表2 2021—2023年用藥管理軟件30種中藥注射劑體系評分對比 分

2.2.2 中藥注射劑用藥管理軟件運行前后體系指標達標例數對比

與2021年對比,2022年A1、A2、A3、B1、B2、B3、B5、B7 8項指標達標例數顯著增多(P<0.01或P<0.05),B4、B6、C1、C2 4項指標達標例數無顯著性差異,2023年各項指標達標例數均顯著增多(P<0.05)。見表3。

表3 2021—2023年中藥注射劑各指標達標例數對比 例(%)

2.2.3 2021—2023年中藥注射劑醫保拒付品種數與拒付金額對比

2021—2023年,河南省中西醫結合醫院中藥注射劑醫保拒付品種數逐年減少,醫保拒付金額及占比逐年降低。見表4。

表4 2021—2023年中藥注射劑醫保拒付品種數與拒付金額對比

2.2.4 用藥管理軟件運行前后中藥注射劑發生ADR例數對比

2021年和2022年中藥注射劑發生ADR例數及占比對比,差異無統計學意義(P>0.05)。與2021年對比,2023年中藥注射劑發生ADR例數減少,占比降低(P<0.05)。見表5。

表5 用藥管理軟件運行前后中藥注射劑ADR例數對比

2.2.5 2021—2023年中藥注射劑使用金額對比

2021—2023年河南省中西醫結合醫院中藥注射劑的使用金額及占比呈逐年下降趨勢。見表6。由此可見,河南省中西醫結合醫院自2022年中藥注射劑用藥管理軟件運行后,中藥注射劑的用藥頻度(defined daily doses,DDDs)有所下降。

表6 2021—2023年中藥注射劑使用金額對比

3 討 論

中藥注射劑綜合評價體系的建立為后續用藥管理軟件的開發和升級提供了有力支撐,實現了更為系統、量化、客觀的中藥注射劑臨床應用管理,進一步促使藥品回歸臨床價值,降低臨床用藥風險。

3.1 中藥注射劑評價指標A2——中醫辨證用藥

中藥注射劑的臨床使用是在中醫藥理論指導下的辨證用藥,需將辨證與辨病相結合。若僅根據西醫診斷以“病”為用藥依據,就可能導致藥物治療效果降低甚至病情加重[16]。用藥需遵循說明書中適用證型的規定,禁止超功能主治用藥。如:痰熱清注射液清熱,化痰,解毒,用于風溫肺熱病痰熱阻肺證,表寒證者忌用。如果為臨床診斷為寒痰阻肺和風寒感冒者開具該藥則屬超藥品說明書適應證,用藥管理軟件會提醒注意寒熱辨證用藥。參附注射液回陽救逆,益氣固脫,用于陽氣暴脫的厥脫證,主要適用于氣虛、陽虛諸證。對于實熱證、陰虛證患者,軟件會給予提醒并限制使用。參麥注射液益氣固脫、養陰生津、生脈,用于治療氣陰兩虛型的休克、冠心病等。對于陰盛陽衰患者,軟件則限制使用。還有熱毒寧注射液清熱,疏風,解毒,用于外感風熱所致的感冒、咳嗽;血必凈化瘀解毒,用于溫熱類疾病;苦碟子注射液活血止痛,清熱祛瘀,用于瘀血閉阻偏溫熱病證;清開靈清熱解毒,醒神開竅,用于熱病、神昏等等。綜上所述,在臨床實踐中,該軟件可提醒醫師辨證用藥。

3.2 中藥注射劑評價指標A3——不超醫保限制用藥

《醫保目錄》對部分藥品進行了支付范圍的限定,包括藥品的用藥適應證限制、用藥療程限制、特定人群限制等。有多種中藥注射劑限制了其使用的病種,如黃芪注射液、腎康注射液等;部分藥品限制適應證和限重癥患者,如艾迪注射液、血必凈注射液、參麥注射液等。河南省中西醫結合醫院使用的中藥注射劑中,限心腦血管疾病和限惡性腫瘤患者使用的品種醫保拒付情況嚴重,A3指標可加強醫保用藥監管,促使合理、規范使用藥品;加強醫保限制審核,降低醫保拒付金額。

河南省中西醫結合醫院中藥注射劑用藥管理軟件升級運行后,參附注射液、疏血通注射液、丹紅注射液、生脈注射液、瓜蔞皮注射液、參麥注射液、腎康注射液等醫保拒付金額明顯減少。中藥注射劑用藥管理軟件中引入中藥注射劑超醫保限定適應證、超醫保限定療程、超醫保限制適用人群、超用藥劑量等智能審核程序,在醫生開具處方時可及時給予提醒或限制,警示醫保拒付的用藥風險。如:康萊特注射液在第22天使用時,軟件會給予超醫保療程限制使用提醒;腎康注射液在給予腎功能不佳使用時,軟件提醒其醫保限證為慢性腎功能衰竭;瓜蔞皮注射液在給予頸椎病使用時,軟件提醒其醫保限證為有明確診斷證據的冠心病穩定型心絞痛;參麥注射液在給予肺心病、冠心病使用時,軟件會提醒其醫保限證為急救、搶救時使用;艾迪注射液,提醒中晚期癌癥適用,否則醫保不予支付。

3.3 中藥注射劑評價指標B4——溶媒的正確選擇和使用

軟件會優先提示說明書推薦的溶媒品種和用量,對于溶媒選擇不適宜的中藥注射劑給予警示或限制使用。注射劑溶媒用量不適宜(過大或過小)可導致藥物輸注濃度不合理。溶媒用量不足會導致超濃度用藥,使體內的血藥濃度短時間內升高,造成單位時間進入體內的毒素和不溶性微粒增多,容易引起毒性反應而出現局部堵塞、紅腫、疼痛等不良反應[17];溶媒用量過大會導致藥物濃度過低,輸液穩定性下降,增加輸注時間。

溶媒選擇不適宜會引起理化性質改變,如pH值改變、溶液變色、產生沉淀、甚至導致藥物成分及藥物代謝改變等,從而影響藥效和用藥安全性[18-19]。葡萄糖溶液(glucose solution,GS)的pH值一般為3.2～5.5,氯化鈉溶液(normal saline,NS)的pH值為4.5～7.0[20]。如:復方苦參注射液規定溶媒為9 g/L NS,因其主要成分為生物堿類,如果使用pH值過低的溶媒則可能造成藥物成分降解。燈盞細辛注射液規定溶媒為9 g/L NS,因其為酚類成分,在酸性條件下可能發生游離析出,故不能選擇pH值較低的GS作為溶媒。

溶媒選擇不適宜還可引起鹽析現象。如:舒血寧注射液規定的溶媒為50 g/L GS,軟件會優先推薦該溶媒,因其主要成分為多種銀杏葉提取物,可與電解質類溶媒發生鹽析反應。燈盞花素注射液在溶媒的pH值低于4.2時會有藥物析出,軟件會推薦溶媒為9 g/L NS。溶媒會對滲透壓產生影響。當注射用血栓通使用100 g/L GS作溶媒時,軟件給予提醒:滲透壓高于正常承受范圍,臨床風險較大,應加強監測。

筆者總結了臨床常用藥物的溶媒選擇。將GS作為首選溶媒的中藥注射液有:丹紅注射液、腎康注射液、參附注射液。僅可選用GS作溶媒的中藥注射劑有:舒血寧注射液、生脈注射液、參麥注射液、丹參注射液、瓜蔞皮注射液、紅花注射液、冠心寧注射液、大株紅景天注射液、通關藤注射液、舒肝寧注射液等。只能以9 g/L NS作為溶媒的有:燈盞細辛注射液、復方苦參注射液、血必凈注射液、燈盞花素注射液、鴉膽子油注射液等。

3.4 中藥注射劑評價指標B5——單獨使用

中藥注射劑應單獨使用,謹慎聯合用藥,禁忌與其他藥物混合配伍使用。確需聯合使用其他藥物時,應謹慎考慮注射劑之間的間隔時間及藥物相互作用等問題。在說明書中明確規定的有:熱毒寧注射液使用后需用50 g/L GS或9 g/L NS沖洗輸液管后,方可使用第二種藥物;血必凈注射液在聯合使用其他藥品時,必須用50 mL 9 g/L NS間隔。痰熱清注射液在換藥時需先用50 g/L GS或9 g/L NS(50 mL以上)沖洗輸液管或更換新的輸液器,并保持一定的時間間隔,以免藥物相互作用產生不良反應。

有些中藥注射劑與一些藥物配伍會出現不溶性微粒增加、混濁、沉淀、絮狀物、顏色和pH值改變等物理性質變化[21]。針對這些中藥注射劑,軟件會予以警示或限制配伍。如:燈盞細辛注射液禁止與喹諾酮類、西汀類、替汀類、腦蛋白水解物、維生素C等藥物混合使用。丹參注射液不與普萘洛爾、維生素C注射液混合使用。參附注射液避免直接與輔酶A、氨茶堿、多柔比星、丹參注射液、奧美拉唑鈉等混合配伍。此外,燈盞花素注射液與氨基糖苷類藥物配伍能產生沉淀,注射用丹參多酚酸鹽和喹諾酮類產生沉淀,熱毒寧注射液與青霉素、氨基糖苷類、大環內酯類聯合易產生混濁沉淀,應謹慎聯合使用。

3.5 中藥注射劑評價指標B6——避免重復用藥

軟件會對于存在重復用藥的中藥注射劑給予警示,情況嚴重的限制使用。

3.5.1 中藥注射劑之間重復用藥

中藥注射劑藥物成分相同但通用名不同的藥物聯合應用,如:血栓通注射液與血塞通注射液均為三七總皂苷。中藥注射劑含有同一種或同一類成分,如:參麥注射液與生脈注射液均含有紅參;參麥注射液與益氣復脈均含有紅參和麥冬;丹參注射液與丹紅注射液等均含有丹參;銀杏內酯注射液與銀杏葉提取物注射液均為銀杏制劑。

3.5.2 中藥注射劑與口服成藥重復用藥

清開靈注射液與熊去氧膽酸片、膽酸鈉片等均含有膽酸;血栓通注射液(或血塞通注射液)與三七片、頸舒顆粒均含有三七;銀杏內酯注射液與銀杏酮酯滴丸、銀杏葉膠囊(片)均為銀杏制劑。

3.5.3 中藥注射劑與湯劑重復用藥

湯劑與中藥注射劑聯用中,重復用藥包含以下情況:兩組復方的君藥全部重復,或重復藥味數量比占其中一組復方的50%;或功效與中醫適應證完全相同的湯劑與中藥注射劑聯用;或聯用中存在至少一種毒性藥味重復;或毒性機制相同藥味重復;或中藥注射劑與湯劑屬于同一衍生方聯用等[22]。

3.6 中藥注射劑評價指標C1、C2——加強用藥監測,有效降低ADR發生率

中藥注射劑應不超劑量、不過快滴注、不長期連續使用。肝腎功能異常者和老年人首次使用中藥注射劑的患者均應加強用藥監測。此外,還需要重視說明書中的“用藥禁忌”和“注意事項”,加強用藥監測。如:老年人使用注射用益氣復脈(凍干)時有血壓升高反應,軟件會提醒使用時需關注血壓變化,尤其是高齡老人應加強監測;醒腦靜注射液使用時軟件會提醒監測肝生化指標;熱毒寧注射液使用時軟件提示監測血總膽紅素、直接膽紅素;燈盞花素注射液、丹紅注射液、燈盞細辛注射液、丹參注射液、疏血通注射液與抗凝藥或抗血小板藥同時使用時軟件提醒增加出血風險[23],如確需使用,應加強監測。

其他使用限制如:苦碟子注射液,高齡患者日使用不超過20 mL;清開靈注射液,新生兒、嬰幼兒禁用;喜炎平注射液,2周歲以下幼兒慎用;心脈隆注射液,使用前先做皮試,陽性反應者禁用等等。軟件知識規則庫嚴格遵循說明書,提醒規范使用溶媒,謹慎聯合用藥,重視用藥監測,從而有效降低ADR發生率。

中藥注射劑綜合評價體系的建立和應用對河南省中西醫結合醫院中藥注射劑用藥管理軟件的開發和升級提供了有效的數據支持,據此升級的管理軟件對中藥注射劑的精細化管理,及臨床使用規范性、合理性的信息化監控有顯著積極影響,有效降低了中藥注射劑醫保拒付金額、ADR發生率、藥品使用金額等,優化了臨床合理用藥管理途徑,構建了多學科干預的合理用藥新模式。