原發性血小板增多癥治療現狀*

梁 培,楊 靜,李明霞

(1.山東中醫藥大學,山東 濟南 250355; 2.濰坊市中醫院,山東 濰坊 261041)

原發性血小板增多癥(essential thrombocytosis,ET)是一種以巨核細胞增生為主的造血干細胞克隆性疾病,常伴有血栓形成或自發性出血,有可能轉變為繼發性骨髓纖維化或急性白血病[1]。ET年發病率(1～2.5)/10萬人[2],以50歲以上人群多見。ET病程長,進展緩慢,常在患病數年后才出現臨床癥狀,多在體檢時發現血小板增多而確診,因而實際發病率可能更高。ET主要臨床表現為持續性和進行性血小板增多,動脈和(或)靜脈血栓形成頻繁發作、微血管癥狀(頭痛、頭暈、肢端感覺異常、短暫性視力障礙、外周缺血和紅斑性肢痛)或出血[3]。亦有患者表現為骨髓增生體征如輕度脾腫大和白細胞增多[4]。此外,約40%的ET患者出現疲勞、早飽感、注意力問題和腹部不適[5]。ET的發病原因尚未明確,其發病機制可能與Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)、骨髓增生性白血病病毒癌基因或鈣網蛋白等基因表達關系密切。ET治療的主要目標是通過降低血栓形成風險來提高生存率。西醫及中醫治療各有其優勢,近年來中西醫結合治療不斷深入。本研究綜述ET治療的現狀,為臨床提供診療思路。

1 西醫治療

ET是一種慢性疾病,多年保持良性過程,目前根據修訂后的ET血栓國際預后積分[6]進行分層治療:低危患者觀察,高?；颊呓导毎委煛Ｎ麽t治療主要包括一線治療和二線治療兩種方案。降細胞一線治療藥物以羥基脲和干擾素為主,療效較好;二線治療藥物較多,局限性明顯。

1.1 羥基脲(hydroxyurea, HU)

羥基脲是一種非特異性的骨髓抑制藥,可減少血小板和白細胞數量,從而減少血栓形成,減輕骨髓纖維化,是ET的常規一線治療藥物[7]。其作用機制是通過抑制核糖核苷酸二磷酸還原酶活性來阻斷分裂間期的細胞增殖并導致細胞死亡[8]。HU通常耐受良好,可能的副作用是骨髓抑制、皮膚潰瘍、胃腸道不適和發熱,半數ET患者因此而停藥[9]。一項納入了166例應用HU治療ET的研究顯示,多達20%的患者表現出耐藥和/或不耐受征象[10]。一項涉及3 649例接受HU和/或阿那格雷治療高危ET患者的研究顯示,接受HU治療的患者急性白血病轉化的發生率更高,僅接受阿那格雷治療的患者中未發現高危小兒急性髓系白血病病例,而兩組非高危小兒急性髓系白血病癌癥的發病率相似[11]。研究[12]顯示,對HU的耐藥似乎也與生存率降低和轉化風險增加有關。在HU不耐受的情況下,可以嘗試較低劑量用藥,如果失敗或耐藥則可以考慮干擾素或二線用藥等治療方案。

1.2 干擾素α

干擾素是一類糖蛋白,具有抗人巨核細胞前體細胞增殖的作用[13],通過抑制粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、白細胞介素等刺激血小板生成的細胞因子表達,負性調節巨核細胞生成。臨床治療ET的常用藥物是干擾素α,年齡<40歲的患者首選。干擾素可用于羥基脲不耐受或耐藥者,也可作為妊娠及年輕ET患者一線骨髓抑制藥物[14]。干擾素可控制紅細胞增多和血小板增多,對骨髓纖維化有直接抑制作用,用于控制脾腫大和骨髓增殖性腫瘤相關瘙癢[15],但治療的長期毒性包括脫發、體質量減輕、乏力、肌痛和嚴重抑郁[16]。聚乙二醇化形式及單聚乙二醇化形式能夠延長半衰期,允許每周或每兩周給藥一次,以提高依從性并降低其毒性特征。臨床試驗表明,聚乙二醇化和單聚乙二醇化形式對ET表現出與HU相似的血液學反應率[17]。研究[18]表明,干擾素是唯一能夠降低突變克隆部分的治療方法,可能誘導分子緩解。

1.3 阿那格雷

阿那格雷是一種咪唑-喹唑啉衍生物,具有選擇性抗巨核細胞作用,通過抑制Ⅲ型磷酸二酯酶達到抗血小板聚集活性,選擇性抑制巨核細胞生成以降低血小板的產生[19]。目前推薦將其作為對HU或干擾素無反應或不耐受的二線選擇藥物[20]。阿那格雷可有效治療高危ET[21]。此外,考慮到阿那格雷致白血病發生風險可能較HU低,鼓勵在需要細胞減滅術的年輕患者中使用阿那格雷[22]。盡管在預防血栓栓塞并發癥方面阿那格雷不劣于HU,但已經觀察到長期服用阿那格雷有出現臨床相關性貧血及增加骨髓纖維轉化率的風險[23]。有研究認為阿那格雷對紅系祖細胞有直接抑制作用,但體外研究尚未證實[24]。此外,阿那格雷有正性肌力作用,有心血管危險因素的患者需要謹慎使用,若使用則需進行心功能監測[25]。妊娠ET患者禁用阿那格雷[26],因其可穿過胎盤,可能導致胎兒血小板減少。

1.4 蘆可替尼

蘆可替尼是一種JAK2抑制劑,可能對JAK2突變的骨髓增殖性腫瘤有一定作用。由于真性紅細胞增多癥患者中JAK2突變病例的頻率很高,其主要應用于真性紅細胞增多癥。Janus激酶是造血細胞增殖、存活和分化的重要調節因子,在造血調節中起著重要作用[27]。JAK抑制劑通過抑制Janus激酶-信號轉導與轉錄激活因子信號通路發揮免疫調節作用,導致促炎細胞因子水平降低[28]。這種免疫調節功能在蘆可替尼治療移植物抗宿主病中表現明顯,可能是骨髓增殖性腫瘤相關癥狀負荷降低的原因。據報道[29],蘆可替尼減少惡性骨髓增殖性腫瘤克隆中促炎細胞因子的產生。研究顯示,與現有最佳可用療法(HU、干擾素、阿那格雷、免疫調節劑)或未治療相比,蘆可替尼在HU不耐受或耐藥、伴或不伴脾腫大患者的血液學應答方面更有效[30];且在改善瘙癢、緩解焦慮、提高日?；顒幽芰Φ菶T癥狀改善方面效果顯著[31]。研究[32]分析顯示,與上述現有最佳可用療法相比,蘆可替尼血栓形成事件發生率降低,但這種反應并不具有全球意義。蘆可替尼副作用包括頭暈、頭痛、疲勞和血細胞減少。此外,蘆可替尼與帶狀皰疹感染及非黑色素瘤皮膚癌的發病率增加有關[33]。

1.5 博美司他

賴氨酸特異性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1,LSD1)是一種表觀遺傳酶,對惡性細胞更新和造血分化至關重要。博美司他是一種口服活性LSD1抑制劑,可有效降低外周血細胞計數,減輕脾腫大和炎癥。一項Ⅱ期臨床研究[34]表明,73名至少1次標準治療失敗的ET患者的中位治療時間為23周(0.1～84周)。在治療至少24周的患者中,94%的患者在第8周的中位時間內達到了血小板計數≤400×109/L,且無新的血栓栓塞事件。在安全人群(n=73)中,最常見的不良事件是味覺障礙(43%)、便秘(27%)、疲勞(23%)、血小板減少(23%)、關節痛(21%)、挫傷(16%)和腹瀉(15%)。嚴重不良事件發生的頻率要低得多,僅有兩個與藥物有關的事件被記錄在案。目前正在進行博美司他治療ET的Ⅲ期研究。

1.6 伊美司他

端粒是重復的脫氧核糖核酸序列,隨著細胞分裂而縮短,從而限制細胞的復制潛力。伊美司他是一種13聚脂偶聯寡核苷酸,可與端粒酶的核糖核酸模板特異性結合從而抑制癌細胞中端粒酶的活性和細胞增殖[35]。人端粒酶反轉錄酶是端粒酶的催化亞基,在ET患者的巨核細胞中表達[36]。體外研究證實,端粒酶抑制劑伊美司他能夠抑制ET患者巨核細胞的增殖。Ⅱ期研究顯示,應用伊美司他治療ET的血液學總反應率為100%,89%的患者具有完全血液學反應,大多數患者在3～6個月內實現了分子反應;83%的患者報告了至少1件3級或以上的不良事件,具有中性粒細胞減少、血栓形成和肝臟檢查異常的高風險[37]。其他體外研究[38]表明,伊美司他特異性靶向作用于腫瘤巨核細胞,同時保留正常巨核細胞。該藥物可有效控制ET患者的血小板水平,但通常以降低血紅蛋白和中性粒細胞水平為代價。

2 中醫治療

中醫古籍對ET沒有專門的論述,根據相關臨床表現將其納入“血證”“血瘀”“積聚”等范疇。因其以髓病為本,結合瘀血為其重要病機,中華中醫藥學會血液病分會專家定病名為“髓毒血瘀病”[39]。

2.1 病因病機

中醫學認為,多種致病因素作用于人體,氣血運行不暢,蘊而成毒。內外合邪,遷延日久,浸潤骨髓,使得骨髓化生異常,阻滯經脈,導致血液運行不暢,淤血內停。熱毒灼陰,而成瘀血,血溢脈外,上溢于口鼻諸竅發為鼻出血、牙齦出血;下瀉于前后二陰發為尿血、便血;瘀阻脈內,發為血栓;瘀阻腦竅,發為頭暈頭痛;瘀阻腹內,發為肝脾腫大;瘀阻四肢,發為肢體麻木疼痛。

脾胃氣虛,運化失司,由氣及血,氣虛血瘀,氣血不和,姜國平認為ET與脾、胃、腎、氣、血密切相關[40]。戴媺結合“百病皆有痰作祟”理論,認為血瘀致氣機不利,水液代謝失常,聚而成痰,該病的病機主要為氣郁痰瘀[41]。徐瑞榮從虛、毒、瘀出發,認為該病病機是臟腑虛損,毒邪內攻,久而化瘀;屬本虛標實之證,正虛為發病之基,早期虛在肝脾,晚期及腎;標實重在血瘀, 兼有痰濕、熱毒[42]。權學蓮等[43]認為,肝氣郁結,血氣盛實,上逆輕竅,阻滯經絡, 長久積于脅下,發為本病。國醫大師周仲瑛教授認為先天不足,肝腎虧虛,血行不暢,化而為瘀,陰虛內熱,瘀熱搏結,發為本病;發病基礎是肝腎虧虛,病機特點是絡熱血瘀[44]。裴正學教授遵從“正氣存內,邪不可干”之理,指出發病關鍵在于正氣虧虛,主要病理因素為血瘀,瘀血內結,久蘊成毒,正虛邪勝,發為本病[45]。

2.2 治療發展

姜國平教授主張氣血同治及顧護脾胃之氣,根據血小板高低分期論治ET:血小板高于正常治以活血化瘀,血小板降至正常治以益氣為主[40]。楊淑蓮教授從瘀論治,認為ET以脈絡瘀阻為特征,病位在骨髓、血脈,以活血化瘀為基本治法,虛實辨證,攻補兼施;瘀熱互結型ET,邪實為主,以血府逐瘀湯為基礎方,佐以羚羊角粉、水牛角等涼血解毒類藥物;正虛血瘀型ET,虛實夾雜,結合臟腑辨證論治,氣虛者益氣健脾,陽虛者溫補腎陽,陰虛者滋陰補腎[46]。孫鳳教授指出正氣虧虛、瘀血內停為ET主要病機,以扶正祛瘀為治則,分期論治:初中期邪實為主,以驗方活血和脈引子化裁,重用活血化瘀;后期以虛為主,以補陽還五湯加減,扶正填精,佐以活血化瘀[39]。孫偉正教授首辨虛實,認為情志內傷是關鍵,活血化瘀貫始終,沿襲經方血府逐瘀湯擬方,佐以蟲類藥軟堅散結,取得較好療效[47]。蔣楠等[48]基于“態靶因果”策略,將ET分期分型,靶方、靶藥相結合,從而采用不同治法及方藥:初期多實,治以清熱解毒、活血化瘀,佐以蟲類藥物;后期多虛,治以滋陰活血;熱毒型治以靶方犀角地黃湯,靶藥大血藤、獼猴桃根、冬凌草;痰濕型治以靶方導痰湯,靶藥八角蓮、瓦楞子、海藻、昆布;瘀血型治以靶方通脈活血湯,靶藥水蛭、土鱉蟲、全蝎;寒凝型治以靶方陽和湯,靶藥肉桂、小茴香、蜀椒;腎虛型治以靶方大補陰丸,靶藥鱉甲、龜甲、墨旱蓮。張建平教授從毒論治,認為虛、郁、瘀交互成毒,以祛毒活血化瘀為治則,善用經方桃紅四物湯,運用三棱、莪術、三七等活血化瘀,水蛭、僵蠶等蟲藥疏通經絡,細辛、柴胡等風藥引經報使[49]。甘欣錦教授認為毒、腫、瘀貫穿該病始終,以清熱解毒為總則進行辨證論治,注重調理肝臟,兼護中焦:熱毒灼肝者治以清肝瀉火,息風解毒;脾虛濕毒互結者治以解毒散結,利濕健脾;虛不攝血者治以涼血止血,滋養肝脾[50]。胡曉梅教授從虛、毒、瘀病理因素入手,以益氣活血解毒為法,用血府逐瘀湯或龍膽瀉肝湯化裁,扶正祛邪兼顧[51]。

3 中西醫結合治療

ET病因病機尚未完全明確,目前西醫予以降細胞治療,但停藥后易復發,長期用藥副作用多且增加疾病轉化的風險。故如何安全有效降低血小板計數、緩解臨床癥狀并預防疾病轉化成為臨床醫師研究重點。吳蕾等[52]研究發現,采用疏肝理氣解毒湯聯合干擾素α治療氣滯血瘀型ET的治療組總有效率較單純使用干擾素α的對照組高,且治療組中醫證候積分、血小板計數、骨髓巨核細胞計數均降低,血液流變學指標改善,藥物不良反應組間對比差異無統計學意義。肖紅等[53]運用自擬活血解毒湯劑聯合干擾素治療JAK2基因突變ET患者,不僅能夠增加有效率、降低血小板數值,還能有效縮短病程,減少不良反應。杜紅等[54]以血府逐瘀湯為基礎方加減化裁,聯合HU治療血瘀證ET,起效快,病情持續緩解時間長,可有效降低血小板計數,安全可靠。孫國芳等[55]研究指出,在干擾素降細胞治療的基礎上,運用活血化瘀解毒方法可有效提高治療總有效率,改善血小板聚集功能,降低中醫證候積分,控制疾病進展,起到增效減毒的作用。左婕等[56]研究指出,在西醫治療的基礎上聯合使用活血化瘀中藥的療效優于單純西醫治療。

4 小 結

綜上所述,ET是血液系統腫瘤中進展緩慢的一種疾病,目前缺乏特異性的治療方法,治療主要目的是減少血小板數量,預防血栓形成和出血的發生。西醫降細胞治療一線藥物有效率高,但停藥后易復發,二線治療及新型藥物具有局限性。相較于西醫降細胞治療的單一性,中醫辨證論治,個體化診療,認為血瘀是ET的病理基礎,以活血化瘀為首要治療原則,并輔以清熱、行氣、解毒、補虛等,效果良好。但中醫治療ET缺乏規范的臨床診療指南,辨證不一,評價標準不一,治療的規范化有待進一步探究。中西醫結合治療可以增加臨床療效,降低長期服用西藥產生的毒性,達到增效減毒的目的,值得提倡。期待ET的病因病機可以得到深入探究,以進一步提高臨床療效,降低并發癥,改善預后。