蒙藥明目十一味丸聯合康柏西普治療濕性年齡相關性黃斑變性

蘇日古嘎,冉琳琳,曉 琴

0 引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)是55歲以上老年人中心性盲及失明的重要原因,是眼科常見的難治性、退行性疾病,已成為老年人第三大致盲性眼病[1],2020年全球ARMD患者的數量達到近2億人[2],到2040年將達到近3億人。預計到2050年將升至7.64%[3],目前臨床上將晚期ARMD分為干性ARMD和濕性ARMD(wet age-related macular degeneration,wARMD),其中wARMD約占ARMD患者的10%-15%,但其對視力的危害遠大于干性[4]。

血管內皮生長因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)作為促血管內皮生長因子,可促進血管內皮細胞增生,同時促進血管滲漏,在發病過程中對血-視網膜屏障破壞發揮重要作用[5]。抗VEGF是目前治療wARMD的一線治療方法,對于治療wARMD患者療效確切[6-9],但同時也帶來了挑戰和難題,如價格昂貴、需要反復注射、治療過程中黃斑區萎縮進展[10]、眼底纖維瘢痕生成[11]等,此外研究發現,20 566例患者在抗VEGF藥物治療中有27例患者術后發生眼內炎,總發生率為0.13%[12]。基于其高發性、多樣性以及難治性的特點,中(蒙)醫以及中(蒙)西醫結合的優勢日益彰顯,已成為臨床優選的治療方案,并得到廣泛認同和應用。

蒙醫藥對ARMD具有相應的辨證論治方法,且具有良好的效果,對延緩疾病的發展及視力下降進程起到重要作用。研究表明,明目十一味丸能夠保護微小血管,改善組織缺氧,對抗氧化應激[13],故在視網膜脈絡膜血管性眼病中也有廣泛的應用[14]。目前民族醫藥結合西醫臨床治療wARMD是研究熱點,本次研究通過蒙藥明目十一味丸聯合康柏西普治療wARMD,觀察其黃斑區的結構及功能,為臨床提供新思路。

1 對象和方法

1.1對象前瞻性研究。納入2020-11/2021-12內蒙古民族大學附屬醫院眼科收治的wARMD患者72例72眼。隨機分成兩組:對照組36眼每月行玻璃體腔注射康柏西普0.05 mL,連續3 mo;聯合治療組36眼在對照組基礎上給予口服明目十一味丸。診斷標準:(1)西醫診斷標準:參考2022年發布的《年齡相關性黃斑變性診斷與治療規范:2022年英國皇家眼科醫學會指南解讀》[15]中的相關診斷標準。(2)蒙醫診斷:參考《蒙醫眼科學》[16]中辯證為“血、希拉”性黃斑變性診斷標準。納入標準:(1)符合的wARMD患者且均經裂隙燈顯微鏡、眼部B超、FFA、OCT和超聲生物顯微鏡等檢查診斷明確;(2)屈光介質清,對眼底檢查沒有影響;(3)未進行過眼部激光或玻璃體注藥等治療。排除標準:(1)有心腦血管疾病的患者,肝、腎功能不全患者及伴有其他重癥患者;(2)糖尿病視網膜病變引起的黃斑水腫,病理性近視引起的脈絡膜新生血管,視網膜血管瘤樣改變等;(3)患息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)患者;(4)高血壓患者血壓不穩定:收縮壓≥160 mmHg和舒張壓≥100 mmHg,未系統臨床用藥患者,糖尿病患者血糖不穩定;(5)角膜病、青光眼、玻璃體積血等影響屈光介質的疾病。本研究經我院倫理委員會審批,術前向患者及家屬告知手術目的、手術風險及并發癥,并簽署手術知情同意書,所有患者均知情同意。

1.2方法所有患者均接受全面檢查,包括裂隙燈、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、眼壓、眼底照相檢查。術前3 d術眼給予左氧氟沙星滴眼液每天4次,嚴格無菌操作常規消毒術前準備,常規表面麻醉,有晶狀體眼距角膜緣3.5-4.0 mm,無晶狀體或IOL眼、遠視眼可距角膜緣3.0-3.5 mm處睫狀體平坦部注射康柏西普0.05 mL,術后注意患者眼壓有無異常,術畢包扎術眼,局部給予左氧氟沙星滴眼液點眼。聯合治療組術后第2 d開始口服蒙藥明目十一味丸(2次/日,15粒/次,3 wk為1個療程,共3個療程)。所有患者連續3 mo玻璃體腔注射康柏西普,每月1次,此后每個月均需接受隨訪,臨床醫生根據檢查結果判斷此次隨訪否需要繼續注藥。

治療前,治療后3、5 mo(即第3針完成后第2 d,2 mo),使用國際標準視力表檢測BCVA(字母數)的變化。采用光學相干斷層掃描儀(optical coherence tomography,OCT)切換黃斑模式,以黃斑為中心,掃描分辨率512×128,重復測量中心凹厚度(central macular thickness,CMT)3次,取平均值。治療前,治療后3 mo測量mfERG:刺激圖形是19英寸的高分辨率屏幕上生成,選擇61個六邊形刺激是充分考慮檢查持續時間,每個六邊形的亮度按照偽隨機的、變化的、單獨的序列(M序列)改變,這些六邊形持續的白色(最大亮度 200 cd/m2)或黑色(最小亮度2 cd/m2),對比度98%。平均亮度70-80 cd/m2。六邊形翻轉頻率是75 Hz,開始測試后P1波和N1波的振幅數據會在環形的離心度 0°- 2°,2°- 5°,5°-10°,10°-15°和>15°區域內按照多個振幅顯示在屏幕上,記錄檢查到的P1、N1波振幅密度及潛伏期。

2 結果

2.1兩組患者術前一般資料比較兩組患者術前一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者術前一般資料比較

2.2兩組患者治療前后BCVA比較兩組患者治療前后BCVA比較差異有統計學意義(F組間=21.876,P組間<0.001;F時間=124.303,P時間<0.001;F交互= 28.957,P交互=0.009)。治療前兩組患者BCVA比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療后3、5 mo聯合治療組BCVA改善優于對照組,差異均有統計學意義(P<0.001)。各組內進一步兩兩比較見表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA比較 字母)

2.3兩組患者治療前后CMT比較兩組患者治療前后CMT比較差異有統計學意義(F組間=4.711,P組間=0.003;F時間=793.065,P<0.001;F交互= 20.817,P交互<0.001)。治療前兩組患者CMT比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療后3、5 mo兩組患者CMT比較差異均有統計學意義(P<0.05)。各組內進一步兩兩比較見表3。

表3 兩組患者治療前后CMT比較

2.4兩組患者治療前后N1和P1波振幅密度比較兩組患者治療前N1、P1波r1-r3振幅密度比較,差異均無統計學意義(P>0.05),治療后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于治療前,差異均有統計學意義(P<0.05),聯合治療組治療后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05),見表4、5。

表4 兩組患者治療前后N1波振幅密度比較

表5 兩組患者治療前后P1波振幅密度比較

2.5兩組患者治療前后N1和P1潛伏期比較兩組患者治療前N1和P1波r1-r3潛伏期比較,差異均無統計學意義(P>0.05),治療后3 mo兩組N1波r1-r3潛伏期較治療前差異均無統計學意義(P>0.05),P1波 r1-r3潛伏期較治療前縮短,差異均有統計學意義(P<0.05)。聯合治療組治療后3 mo P1波r1-r3潛伏期較對照組均縮短,差異均有統計學意義(P<0.05),N1波r1-r3潛伏期較對照組差異均無統計學意義(P>0.05),見表6、7。

表6 兩組患者治療前后N1波潛伏期比較

表7 兩組患者治療前后P1波潛伏期比較

2.6典型病例圖片患者張××,男,69歲,wARMD病史13 mo,行玻璃體腔注射康柏西普聯合口服蒙藥明目十一味丸治療。治療前BCVA(字母數)為6;治療后3 mo為16;治療后5 mo為18。OCT和mfERG檢查結果見圖1、2。

圖1 患者張××聯合治療前后OCT檢查結果 A:治療前CMT:639 μm;B:治療后3 mo CMT:482 μm;C:治療后5 mo CMT:346 μm。

圖2 患者張××聯合治療前后mfERG檢查結果 A:治療前P1波振幅(r1:19.5 nV/deg2,r2:28.0 nV/deg2,r3:25.2 nV/deg2);N1波振幅(r1:-13.6 nV/deg2,r2:-15.9 nV/deg2,r3:-18.5 nV/deg2);P1波潛伏期(r1:56.9 ms,r2:53.8 ms,r3:53.8 ms);B:治療后3 mo P1波振幅(r1:56.3 nV/deg2,r2:60.4 nV/deg2,r3:40.1 nV/deg2);N1波振幅(r1:-57.5 nV/deg2,r2:-26.8 nV/deg2,r3:-27.8 nV/deg2);P1波潛伏期(r1:49.4 ms,r2:45.9 ms,r3:45.7 ms)。

3 討論

ARMD受年齡、遺傳、環境、脂質代謝、免疫因素、氧化應激等多方面影響[17]。流行病學調查發現[18-20],該疾病已成為我國老年人群不可逆視力損傷的主要原因。雖然抗VEGF成為治療wARMD的重要環節,但需要反復多次注射才能穩定疾病繼續發展,對患者生理、心理及經濟造成嚴重負擔。

ARMD屬蒙醫“朦朧癥”,其主要病因是“赫依、血”和“血、希拉”[16]。而wARMD對應于蒙醫“血、希拉”性黃斑變性,此癥主要由三根失調、血熱熾盛、肝郁氣滯,肝火上攻于目所致[21]。蒙醫認為wARMD主要由于膩性增長而使脈道狹窄、阻塞從而引起氣血運行不足、堵塞致脈道破裂、滲出、影響視力[22]。明目十一味丸最初記載于《醫法之海》[23],目前使用《內蒙古蒙藥制劑規范》[24]中的標準來配制,是蒙醫臨床常用的傳統驗方,性涼,由金色訶子、姜黃、藏紅花、牛黃等十一味蒙藥組成,各藥合用具備清肝熱、明目、解毒、去翳、滋補,對“血、希拉”性眼疾及干性結膜炎均有功效。現代藥理研究證明,訶子中鞣花酸可以通過Nrf2通路發揮抗氧化作用[25]。藏紅花中藏花醛具有抗氧化、抗細胞凋亡和抗炎作用,課題組利用轉錄組測序,在人微血管內皮細胞中進行了藏花醛對糖尿病視網膜病變的保護作用及其機理發現,藏花醛可以保護細胞免于高糖情況下誘導的細胞凋亡,同時有效抑制血管管腔的形成[26]。姜黃的有效成分姜黃素能抑制高糖誘導的視網膜血管內皮細胞的凋亡[27],此外,姜黃素可通過PI3K/Akt 信號通路激活細胞自噬,降低神經細胞凋亡,發揮神經保護作用[28]等。

本次研究兩組患者在規律用藥3 mo后,BCVA、CMT值較治療前均有所改善,治療后5 mo聯合治療組BCVA(19.75±3.25vs16.81±2.77,P<0.001)、CMT(274.17±62.26 μmvs321.17±63.22 μm,P<0.05)均優于對照組,說明明目十一味丸聯合康柏西普能夠吸收滲出黃斑病灶中的出血、減輕黃斑水腫。高健等[29]運用益腎養肝明目方聯合康柏西普治療wARMD,觀察BCVA及CMT情況,研究結果與本次研究相似,但未對黃斑區的功能方面進行進一步研究。目前臨床上關于mfERG評估wARMD的研究較少,mfERG是一種電生理測試,記錄來自后極多個離散區域的電信號,可以同時測試視網膜多個區域的功能[30],是在臨床試驗中檢測視網膜細微變化的非侵入性、客觀和敏感的方法。普遍認為 N1波可能源于視錐細胞和雙極細胞的超極化反應,P1波則可能源于雙極細胞去極化過程[31],其振幅受到年齡、眼軸長度[32]等因素影響,Moschos等[33]研究了9例wARMD患者治療前及經抗VEGF治療后1 mo后的mfERG中黃斑功能反應振幅密度,結果顯示治療后黃斑區電生理反應有明顯改善。研究發現,ARMD患者mfERG的P1波及N1波振幅明顯降低,潛伏期延長,尤其是在wARMD更為明顯[34]。王星等[35]不僅通過OCT測量CMT,還測量了視網膜神經上皮層隆起的容積,與mfERG上對應r1范圍內P1波振幅密度和潛伏期間的相關性,得出各范圍內容積越大,P1波振幅密度越小的結論,意味著沉積于視網膜神經上皮下的液體越多,視功能越差。以上研究結果均得到本次研究的驗證,本次研究聯合治療組治療后3 mo N1、P1波r1-r3振幅密度均高于對照組(P<0.05),聯合治療組P1波潛伏期低于對照組(P<0.05),N1波r2、r3振幅密度中較對照組有顯著差異(Pr2=0.001、Pr3=0.003),但兩組N1波r1-r3潛伏期均無統計學意義。說明聯合治療能夠使N1、P1波振幅頻率增加,P1波潛伏期縮短,尤其N1波振幅頻率在r2、r3明顯增加。

綜上所述,蒙藥聯合康柏西普治療可改善wARMD患者黃斑區結構和視功能,能夠減輕黃斑水腫,改善視功能,提高視力,療效確切。但本次研究仍存在不足之處:(1)wARMD包括了不同類型的黃斑新生血管(MNV1,2,3),其中MNV1包括了亞型PCV[36];病程可以是相對急性或慢性;病變可以是活動期或靜止期。這些情況對治療的反應可能不同,所以將PCV納入排除標準。(2)研究期間由于mfERG儀器檢查較復雜,部分患者配合度不佳,因此本次研究未能統計mfERG治療后第5 mo的數據,且研究觀察時間較短,收集病例數據較少,未對兩組患者的遠期視力、黃斑區視網膜中央厚度等進行隨訪。(3)本次研究設定了短期觀察時間,觀察時長為5 mo,后續根據病情需要將會持續治療,延長觀察時間,隨訪患者的遠期預后情況,整理數據并作出連續性報道,獲得更準確的研究結論。(4)本研究探討了蒙藥明目十一味丸治療wARMD的療效,但還不能明確解釋蒙藥明目十一味丸與wARMD之間的直接作用關系,后期將增加單純蒙藥組,觀察其對wARMD的直接作用,進一步的深入研究。