肯尼迪病3例臨床特征分析并文獻復習

柏亞真， 張登科， 杜敢琴， 富奇志

肯尼迪病（Kennedy's disease，KD），又稱脊髓延髓肌萎縮癥（spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA），是一種罕見的進行性神經退行性疾病，由X染色體上雄激素受體（androgen receptor，AR）基因的第一個外顯子中CAG 重復序列的異常擴增引起［1］，發病率為1/40 000～1/100 000［2］。KD 的核心癥狀為肌無力，大多伴有雄激素不敏感表現。少數不典型病例可伴有自主神經功能障礙、認知功能障礙等癥狀［3］。肯尼迪病少見，且臨床表現多樣，需要與肌萎縮側索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、脊髓性肌營養不良癥（spinal muscle atrophy，SMA）等多種疾病相鑒別，早期誤診率極高［2］。現報道3例就診于河南科技大學第一附屬醫院神經內科的KD患者，并結合相關文獻，進行臨床特點分析，以提高對KD 的識別與診斷。

1 病例資料

例1，男，60歲。以“進行性四肢無力14年，加重2 月”為主訴入院。患者于14 年前開始出現右下肢無力，主要表現為間歇跛行，未在意，癥狀緩慢進展，并逐漸出現左下肢無力；5 年前開始出現上樓梯困難，行肌電圖等相關檢查（具體不詳），未特殊診治；2年前出現雙上肢平舉時震顫；1年前出現蹲下后起立困難，易跌倒；4月前出現雙上肢沉重、乏力，握筷、洗頭費力；近2 月來上述癥狀進行性加重明顯，只能行走50 米；病程中無晨輕暮重、肢體麻木、明顯肌肉萎縮及肥大、肌肉疼痛、“肉跳”。既往“冠心病”病史，無陽性家族史。體格檢查：乳房女性化，陰莖短小；舌肌萎縮、束顫；四肢肌張力減低，雙上肢肌力Ⅳ+級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢腱反射消失，病理征（-）；雙上肢平舉時可見姿勢性震顫；感覺（-）。輔助檢查：肌酸激酶446 U/L ↑，促黃體生成素（LH）13.4 mIU/ml↑，風濕免疫相關、甲狀腺功能、肝腎功能均正常。肌電圖示神經源性損害；頸椎MR：頸椎退行性病變，C3/C4、C4/C5、C5/C6、C6/C7椎間盤輕度突出。腰椎MR：腰1/2、2/3、8/4、4/5、5/骶1 椎間盤膨出；基因檢測：AR基因CAG重復次數為48次。

例2，男，70 歲。主因“面肌抽動、口角歪斜27年，四肢無力進行性加重7年”來診。患者于27年前出現面部肌肉抽動，伴口角歪斜，未治療；7年前出現雙下肢無力，活動后易疲勞，后逐漸出現雙上肢無力，伴四肢肌肉萎縮、言語不清，偶有飲水嗆咳，雙上肢夜間偶有麻木；2 年前出現下蹲后站立困難，爬樓梯困難；病程中無肌肉疼痛、痙攣及“肉跳”。既往“高血壓、腦梗死”病史，無陽性家族史。體格檢查：雙側乳房女性發育，構音障礙，左側額紋較右側變淺，左眼閉合無力，右側鼻唇溝淺，雙側鼓腮差，左側明顯，伸舌居中，舌肌萎縮伴纖顫，四肢肌力Ⅳ級，四肢肌肉萎縮，四肢腱反射消失，雙上肢腕關節以下及雙下肢膝關節以下痛覺過敏；病理征（-）。輔助檢查：肌酸激酶（CK） 517 U/L↑，促黃體生成素（LH）14.3 mIU/ml↑，風濕免疫相關、甲狀腺功能、肝腎功能均正常。肌電圖示廣泛神經源性損害；頸椎、左大腿、左小腿MR：C4/C5、C5/C6、C6/C7 椎間盤稍向后膨出；左側大腿、小腿平掃未見明顯異常；基因檢測：AR基因CAG重復次數為42次（見圖1）。

圖1 患者2的基因檢測毛細血管電泳圖

例3，男，57歲。主因“雙下肢無力12年，雙上肢無力5 年，加重1 周”來診。患者于12 年前出現雙下肢無力，表現為活動后無力，休息后可緩解，無晨輕暮重、雙眼瞼下垂等癥狀，未在意；5年前患者出現雙上肢無力，活動后雙上肢無法抬舉，雙手無法伸展，未治療；1 周前自覺上述癥狀加重，上樓梯、洗頭困難，休息后緩解不明顯；病程中無四肢麻木、肌肉疼痛、痙攣及“肉跳”。既往“冠心病”病史，無陽性家族史。體格檢查：雙側乳房女性發育；構音障礙，可見舌肌萎縮、纖顫及下頜震顫（見圖2）。雙手大、小魚際肌萎縮，四肢肌張力正常，肌力Ⅳ級，四肢肌肉未見萎縮，腱反射正常，感覺及病理征（-）。輔助檢查：肌酸激酶（CK） 498 U/L↑，促黃體生成素（LH）14.4 mIU/ml↑，風濕免疫相關、甲狀腺功能、腎功能均正常，肝功輕度異常。肌電圖示廣泛神經源性損害（見圖3）；左上臂、左大腿MR：左上臂平掃未見異常；雙側大腿軟組織信號改變，考慮脂肪化可能；基因檢測：AR基因CAG重復次數為44次。本研究病例的臨床表現見表1，實驗室檢查見表2，輔助檢查見表3。

表1 3例肯尼迪病患者的臨床表現

表2 3例肯尼迪病患者的實驗室檢查

表3 3例肯尼迪病患者的輔助檢查

圖2 患者3的陽性體征

圖3 患者3的神經傳導速度曲線

2 討 論

KD 是Kennedy 于1968 年在描述來自兩個不同家族的11 例患者中首次提到，并注意到伴性隱性遺傳模式［4］。1991年，La Spada等［1］確定此病由編碼谷氨酰胺的雄激素受體（AR）基因中擴增的三核苷酸重復序列引起的。已經證實突變AR 蛋白的毒性是配體依賴性的，換句話說，肯尼迪病是一種雄激素依賴性疾病［5］。

肯尼迪病通常始于中年，范圍為18～64 歲，慢性病程［6］。在本研究中，3例患者出現首次癥狀的年齡一致，約為45 歲左右，病程持續數十年，這與先前報道一致。除患者2 外，患者1 和患者3 首次就診在癥狀出現數年后，且3 例患者首次就診時間距離確診KD 短則7 年，長則27 年。韓國2023 年最新發表的一項包含157 例KD 患者的橫斷面研究［7］表明，患者平均病程為（11.6±7.0）年，在癥狀出現后約5.8 年才進行首次醫學評估，確診KD 還需要0.8 年，與其他國家的研究結果基本一致，表明臨床醫師早期識別KD并不容易。先前有研究報道，診斷患有肌萎縮側索硬化（ALS）的患者實際上有2%合并有KD［8］。初始癥狀較輕且疾病發展緩慢可能是患者未及時就診的原因，而首診往往未能確診則可能由于KD臨床表現異質性強，臨床醫師對疾病認識不足，從而造成漏診誤診。

KD 的主要臨床表現包括延髓和四肢肌肉無力、束顫、震顫、痙攣、感覺障礙、男性乳房發育以及性功能障礙，初始癥狀在不同國家研究中有所差別，但大多數國家研究表明下肢無力為最常見的初始癥狀［7，9-11］。本研究評估了3例患者的核心癥狀，患者1和3 均為下肢無力起病，而患者2 以面部肌肉抽動、口角歪斜起病，這在以往的報道中并不常見，早期極易被誤診為面神經炎或單純的面肌痙攣。球部受累也是KD 的核心癥狀之一，3 例患者均存在構音障礙，且患者均有輕至中度的舌肌萎縮與束顫，患者2還存在飲水嗆咳，這進一步體現了構音障礙或吞咽困難以及舌肌萎縮是KD 具有標志性意義的體征。此外，患者3 出現下頜的不自主抖動，又被稱為“顫抖下巴”，可能由于口周肌束震顫引起。男性乳房發育為KD 最常見的非神經系統癥狀，Spereld 等［12］對34 例德國患者的研究中，最初表現為男性乳房發育癥的患者占52%，肌肉無力僅占4%。本文中，3例患者均出現不同程度的乳房增大，目前認為是雄激素不敏感所致，大多數患者還會出現不孕、性功能障礙等表現，可作為臨床診斷KD的一個重要線索。在疾病的后期，超過一半的患者可能出現遠端肢體的感覺癥狀，如麻木和刺痛［13］。本文3例患者中只有患者2出現感覺癥狀，這可能與其長達27年的病程有關。

既往實驗室檢查顯示，大多數患者的血清肌酸激酶（CK）水平升高［14］，一些患者還患有高脂血癥、肝功能異常和葡萄糖耐量異常［15］。本文中3 例患者均有CK 升高，患者3 肝酶輕度升高，提示輕度肝功能異常；患者2 糖化血紅蛋白稍高，患者1 出現甘油三酯異常，這提示KD 的代謝紊亂存在異質性，可能與多種因素有關。激素水平異常也是KD 常見的表現，如雌激素水平增高，睪酮水平異常。德國最近的一項研究調查［16］顯示分別有22.5%和12.5%的KD患者出現黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）升高。該研究還發現20.3%的KD 患者的睪酮水平升高。Cho等［7］的研究顯示了類似的結果，證實了在來自不同國家的KD的大量患者中觀察到的這種激素特征。與既往報道一致，本文3 例患者均有LH 的升高，但FSH 及睪酮均未觀察到類似結果，這可能與患者例數過少有關。

肌電圖及電生理檢查是診斷KD的重要手段，超過90%的KD 患者出現異常的神經傳導。本報道中的3 例患者肌電圖檢查均提示神經源性損害，電生理提示運動和感覺神經均受累，表現為不同程度傳導速度減慢、波幅降低或消失、潛伏期延長及F 波引出率下降，與國內外報道相符合［6，17］。據報道，一部分患者可擁有正常的運動神經傳導，提示感覺神經受累較為明顯是KD 的特征性表現［6］。值得關注的是，雖然3 例患者的神經電生理檢查均有明顯的感覺神經傳導異常，但只有1 例出現肢體麻木癥狀。這種現象在先前研究中已被多次提及，且被認為可能與AR 基因在感覺神經軸索高表達有關［18］。同時，通過神經電生理檢查可有效地與ALS 相鑒別，ALS 通常合并上運動神經元癥狀且不累及感覺神經［2］。

目前基因檢測仍為KD診斷的金標準，正常受試者AR 基因外顯子中的CAG 重復數約為13～30，但在KD患者中，外顯子是其正常長度的2.3倍，歐盟神經科學最新（EFNS）指南以CAG 重復數≥35 為診斷依據［19］，但文獻報道中通常認為CAG重復長度范圍＞38是致病的。CAG重復次數與KD進展速度及血清CK水平無關，但與發病年齡呈負相關，即CAG 重復次數越高，發病年齡越早，這在多個國家的先前研究中已被報道［7，9，11］。本文報道病例中，3 例患者CAG 重復次數均＞38，未觀察到與年齡明顯的相關性，需要增加病例數進一步研究。先前有研究報告稱，CAG重復次數越高，患者的運動神經癥狀越顯著，重復次數低，則感覺神經癥狀顯著［20］。Cho等［7］研究再次顯示了類似的結果，表明CAG 重復長度與感覺神經異常有關。這些感覺主導電生理參數可作為鑒別KD與其他運動神經元病的替代標志物。

綜上，本文報道了3 例KD 患者的臨床特征及輔助檢查等，并結合相關文獻分析，為臨床醫師對該病的進一步認識提供參考。KD 的特征在于各種運動功能的緩慢進行性惡化，易被臨床醫師漏診誤診，從而導致患者的生存質量下降且負擔增加。臨床醫生應根據患者的臨床表現和輔助檢查作出鑒別診斷，早期診斷，并應盡快提供早期治療。

倫理學聲明：本研究方案經由河南科技大學第一附屬醫院倫理委員會審批（批號：2023-03-K0074），患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：柏亞真負責撰寫論文、繪制圖表；張登科負責文獻、數據收集；杜敢琴負責論文設計、修改；富奇志負責指導撰寫論文并最后定稿。