右美托咪定對大鼠坐骨神經阻滯及LRRC4/SDF-1/CXCR4信號通路的影響

鐘占鵬 吳艷 高彪華

摘要? 目的：研究右美托咪定對大鼠坐骨神經阻滯及富含亮氨酸重復序列C4蛋白（LRRC4）/基質細胞衍生因子1（SDF-1）/CXC趨化因子受體4（CXCR4）信號通路的影響。方法：取60只Wistar大鼠構建坐骨神經慢性結扎損傷（CCI）模型，以隨機數字表法分為5組：模型組、右美托咪定（3 μg/kg）組、LRRC4 siRNA質粒組、空載質粒組、右美托咪定（3 μg/kg）＋LRRC4 siRNA質粒組；另選12只大鼠只暴露坐骨神經，不結扎，作為假手術組。大鼠以3 μg/kg的右美托咪定和LRRC4 siRNA質粒分組經留置管鞘內給藥干預后，檢測大鼠疼痛癥狀，比較機械縮足閾值和熱縮足潛伏期；檢測大鼠坐骨神經阻滯持續(xù)時間，比較其運動和感覺阻滯持續(xù)時間；以試劑盒測定大鼠血清炎性因子前列腺素E2（PGE2）、白細胞介素-18（IL-18）、白細胞介素-6（IL-6）水平和脊髓組織氧化應激因子超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）水平；以實時熒光定量聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）實驗檢測大鼠脊髓組織LRRC4、SDF-1及CXCR4 mRNA表達水平；以免疫印跡法檢測大鼠脊髓組織LRRC4/SDF-1/CXCR4信號通路蛋白表達水平。結果：與假手術組比較，模型組大鼠機械縮足閾值、熱縮足潛伏期、脊髓組織SOD、GSH-Px、LRRC4 mRNA和蛋白表達水平明顯降低（P＜0.05），血清PGE2、IL-18和IL-6水平、脊髓組織MDA水平、SDF-1、CXCR4 mRNA和蛋白表達水平明顯升高（P＜0.05）。與模型組、右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組分別比較，右美托咪定組大鼠機械縮足閾值、熱縮足潛伏期、坐骨神經運動和感覺阻滯持續(xù)時間、脊髓組織SOD、GSH-Px、LRRC4 mRNA和蛋白表達水平均升高（P＜0.05），血清PGE2、IL-18和IL-6水平、脊髓組織MDA水平、SDF-1、CXCR4 mRNA和蛋白表達水平均降低（P＜0.05）；LRRC4 siRNA質粒組大鼠機械縮足閾值、熱縮足潛伏期、脊髓組織SOD、GSH-Px、LRRC4 mRNA和蛋白表達水平均降低（P＜0.05），血清PGE2、IL-18和IL-6水平、脊髓組織MDA水平、SDF-1、CXCR4 mRNA和蛋白表達水平均升高（P＜0.05）；空載質粒組大鼠各指標水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：右美托咪定可通過上調LRRC4表達，抑制SDF-1/CXCR4信號激活，從而增強坐骨神經阻滯，抵抗炎癥和氧化應激反應，明顯減輕CCI大鼠疼痛癥狀。

關鍵詞? 坐骨神經阻滯；慢性壓迫性神經損傷；富含亮氨酸重復序列C4蛋白；基質細胞衍生因子1；CXC趨化因子受體4；右美托咪定；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.014

作者單位? 慶陽市第二人民醫(yī)院（甘肅慶陽 745000）

通訊作者? 高彪華，E-mail：495964167@qq.com

引用信息? 鐘占鵬，吳艷，高彪華.右美托咪定對大鼠坐骨神經阻滯及LRRC4/SDF-1/CXCR4信號通路的影響［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（2）：286-291.

神經性疼痛（neuropathic pain，NP）是一種持續(xù)性、自發(fā)性痛覺超敏疾病，多是由神經系統受損引發(fā)，可造成病人長期的劇烈疼痛，極大地威脅其正常工作、生活和身心健康［1-2］。通過注射麻醉藥至坐骨神經旁來阻滯其神經傳導功能，暫時可達到手術無痛的目的，也可用于治療神經性疼痛［3］。右美托咪定是進行外周神經阻滯常用的局部麻醉輔佐劑，還具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗焦慮及鎮(zhèn)靜的功效［4］，可顯著減輕大鼠神經病理性痛覺超敏癥狀［5］。神經性疼痛的發(fā)病過程與小膠質細胞激活、氧化應激、神經炎癥密切相關，抑制氧化應激、炎癥可明顯減輕痛覺超敏，是神經性疼痛的有效治療手法［6-7］。基質細胞衍生因子1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1），又叫重組人趨化因子12（recombinant human C-X-C motif chemokine 12，CXCL12），可結合CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor-4，CXCR4）調控神經炎癥，進而參與介導神經性疼痛的發(fā)生及病情進展過程，下調SDF-1、CXCR4表達可抑制神經損傷引發(fā)的炎癥，降低神經病變導致的痛覺超敏［8-9］。富含亮氨酸重復序列C4蛋白（leucine-rich repeat containing 4，LRRC4）可直接介導SDF-1/CXCR4信號傳導過程，降低LRRC4的表達可激活SDF-1/CXCR4通路［10］。由此可知，LRRC4/SDF-1/CXCR4信號是具有很好應用前景的神經性疼痛潛在治療靶點。本研究通過構建坐骨神經慢性結扎損傷（CCI）大鼠模型，研究右美托咪定對大鼠坐骨神經阻滯及LRRC4/SDF-1/CXCR4信號通路的影響。

1? 材料與方法

1.1? 材料

1.1.1? 實驗動物

Wistar大鼠，雄性，體質量（210±15）g，無特定病原體（SPF）級，購自長沙市天勤生物技術有限公司［SCXK（湘）2019-0013］。所有大鼠分籠適應飼養(yǎng)在本院屏障環(huán)境動物房中，每籠4～6只，各種條件及操作嚴格遵照《中華人民共和國實驗動物管理條例》進行。

1.1.2? 試劑與儀器

鹽酸右美托咪定注射液［國藥準字H20133331，規(guī)格1 mL（0.1 mg）］，由江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產；總RNA提取試劑盒（R1200）、電化學發(fā)光（ECL）試劑盒（PE0010），由北京索萊寶科技有限公司生產；LRRC4 siRNA質粒、空載質粒、SDF-1、甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）、CXCR4及LRRC4引物、大鼠白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）酶聯免疫吸附實驗（ELISA）試劑盒（D731010）、一步法反轉錄熒光定量試劑盒（B639277-0100）、RIPA裂解液（C500005-0050），由生工生物工程（上海）股份有限公司生產；白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）測試盒（H015）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）ELISA試劑盒（D751014），由南京建成生物工程研究所有限公司生產；二喹啉甲酸（bicinchoninic acid，BCA）蛋白定量試劑盒（P0012S）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）試劑盒（S0056）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒（S0109）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）試劑盒（S0131S），由上海碧云天生物技術有限公司生產；兔源抗anti-CXCL12/SDF-1一抗（NBP2-29480），由上海優(yōu)寧維生物科技股份有限公司生產；兔源重組anti-CXCR4（ab124824）、兔源anti-β-Tubulin抗體（ab21058）、兔源anti-LRRC4抗體（ab111572）、羊抗兔二抗（ab150077），由美國Abcam公司等生產。

Von Frey纖毛機械刺激針、熱痛儀，由UGO公司（意大利）生產；Multiskan FC多功能酶標儀、PICO17微量高速離心機、ND-2000C超微量核酸分析儀，由Thermo Fisher Science公司（美國）生產；ChemiDoc XRS＋化學發(fā)光成像分析系統、PowerPac Universal電泳儀、CFX96 Touch Deep Well熒光定量PCR儀、Trans-Blot SD轉膜儀等，由Bio-Rad公司（美國）等生產。

1.2? 方法

1.2.1? 制備CCI模型大鼠及分組給藥

取Wistar大鼠60只，參照文獻［11］制備坐骨神經CCI模型：腹腔注射2.5%戊巴比妥鈉45 mg/kg，深度麻醉大鼠，于左側大腿處去毛、消毒、切開皮膚，分離股二頭肌后暴露坐骨神經，以鉻制羊腸線對其結扎4圈，間距1 mm，結扎強度以導致大鼠小腿肌肉輕度顫動為宜，同時在結扎部位埋置1個聚乙烯導管，伸出背部皮膚固定在大鼠后頸部，縫合切口即完成造模，將模型隨機分為5組：模型組、右美托咪定（3 μg/kg）組、LRRC4 siRNA質粒組、空載質粒組、右美托咪定（3 μg/kg）＋LRRC4 siRNA質粒組，另選12只大鼠只暴露坐骨神經，不結扎，作為假手術組。

各組大鼠均經留置管給藥，右美托咪定劑量為3 μg/kg［12］，LRRC4 siRNA質粒、空載質粒劑量參照說明書，均于手術第14天給藥1次，模型組和假手術組給予等劑量生理鹽水。

1.2.2? 檢測大鼠疼痛癥狀

給藥后30 min，隨機選取各組6只大鼠，安撫其安靜后，采用Von Frey纖毛機械刺激針刺激大鼠手術側足底6 s，力度以能使腳爪輕度彎曲為宜，探針克數由小至大分別刺激，當大鼠舔爪或縮足時，表示大鼠出現疼痛反應，此時探針克數即為機械縮足閾值，重復上述測量3次，取平均值。機械縮足閾值檢測結束后，安撫大鼠安靜，并將其放在熱痛儀的熱板上，溫度設定為43～45 ℃，當大鼠撤回后肢或舔足時，表示大鼠出現疼痛反應，記錄此時所用時間，即為熱縮足潛伏期，為避免受傷，大鼠在熱板上時間不超過60 s，若在60 s內大鼠均未出現疼痛反應，熱縮足潛伏期記為60 s，重復上述測量3次，取平均值。

1.2.3? 檢測大鼠坐骨神經阻滯情況

給藥后30 min，各組剩余6只大鼠檢測坐骨神經運動和感覺功能恢復時間來評估大鼠坐骨神經阻滯情況，運動阻滯持續(xù)時間檢測：提起大鼠軀干，使后肢自由下垂，觀察其后足五趾展開情況，當發(fā)現大鼠后足第五趾外展時，表明其坐骨神經運動功能恢復，記錄所用時間，即為坐骨神經運動阻滯持續(xù)時間（從給藥后30 min開始觀察計時）。感覺阻滯持續(xù)時間檢測：大鼠用藥前，以Von Frey纖毛機械刺激針測定大鼠機械縮足閾值，作為基礎值，待大鼠給藥并恢復運動功能后，馬上再次測定大鼠機械縮足閾值，當其與基礎值比較，無顯著差異時，表示其坐骨神經感覺功能恢復，記錄所用時間，即為坐骨神經感覺阻滯持續(xù)時間（從給藥后30 min開始觀察計時）。

1.2.4? 測定大鼠血清PGE2、IL-18、IL-6水平和脊髓組織SOD、GSH-Px、MDA水平

坐骨神經阻滯情況與疼痛癥狀檢測結束后，以1.2.1中方法麻醉所有大鼠，自頸動脈采血、4 ℃離心（15 min，1 000×g），吸出各組上清，以試劑盒測出其中PGE2、IL-18、IL-6水平；處死各組大鼠，解剖分離出脊髓，剪下0.6 g脊髓組織，加生理鹽水勻漿、4 ℃離心（25 min，3 000×g），吸出各組上清，以試劑盒測出其中SOD、GSH-Px、MDA水平，具體操作均嚴格遵循各自試劑盒說明書指導進行。

1.2.5? 測定大鼠脊髓組織LRRC4、SDF-1及CXCR4 mRNA表達水平

取1.2.4中剩余的脊髓組織，剪下0.5 g，加RIPA裂解液勻漿、4 ℃離心（25 min，3 000×g），吸出各組上清，以試劑盒測出其中蛋白總濃度后分組標記，將其保存在－80 ℃?zhèn)溆茫辉俅渭粝录顾杞M織0.5 g，以試劑盒提取總RNA后，通過一步法進行反轉錄實時熒光定量PCR（qRT-PCR）實驗，具體操作及反應條件設定均嚴格遵循各自試劑盒說明書指導進行，選用GAPDH基因作為內參，所得各組Ct值以2-ΔΔCt算法進行分析計算，可得出各基因相對表達水平，引物序列見表1。

取出1.2.5中保存的脊髓組織蛋白樣品液，經解凍、變性處理，取出20 μg總蛋白上樣，電泳分離、濕轉轉移、脫脂奶粉封閉后，自所得硝酸纖維膜上將LRRC4、SDF-1、β-Tubulin及CXCR4蛋白截下，以相應一抗孵育過夜，洗膜后二抗孵育1.5 h，再次洗膜、ECL顯色、拍照，以Image J軟件打開所得圖片，定量各蛋白灰度值，對其進行統計分析，最終可得到各組蛋白相對表達水平。

1.3? 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。實驗所得數據均采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間差異比較行t檢驗；多組間差異比較用單因素方差分析，組間進一步兩兩差異比較采用最小顯著差異（LSD）-t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2? 結? 果

2.1? 各組大鼠機械縮足閾值及熱縮足潛伏期比較

與假手術組比較，模型組大鼠機械縮足閾值和熱縮足潛伏期明顯降低（P＜0.05）；與模型組、右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組分別比較，右美托咪定組大鼠機械縮足閾值和熱縮足潛伏期均升高（P＜0.05），LRRC4 siRNA質粒組大鼠機械縮足閾值和熱縮足潛伏期均降低（P＜0.05），空載質粒組大鼠機械縮足閾值和熱縮足潛伏期差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

2.2? 各組大鼠坐骨神經運動和感覺阻滯持續(xù)時間比較

與模型組比較，右美托咪定組大鼠坐骨神經運動和感覺阻滯持續(xù)時間均升高（P＜0.05）。與右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組比較，右美托咪定組大鼠坐骨神經運動和感覺阻滯持續(xù)時間均升高（P＜0.05）。詳見表3。

2.3? 各組大鼠血清炎性因子PGE2、IL-18、IL-6水平比較

與假手術組比較，模型組大鼠血清炎性因子PGE2、IL-18、IL-6水平明顯升高（P＜0.05）；與模型組、右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組分別比較，右美托咪定組大鼠血清炎性因子PGE2、IL-18、IL-6水平降低（P＜0.05），LRRC4 siRNA質粒組大鼠血清炎性因子PGE2、IL-18、IL-6水平均升高（P＜0.05），空載質粒組大鼠血清炎性因子PGE2、IL-18、IL-6水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.4? 各組大鼠脊髓組織SOD、GSH-Px、MDA水平比較

與假手術組比較，模型組大鼠脊髓組織抗氧化因子SOD、GSH-Px水平明顯降低（P＜0.05），氧化因子MDA水平明顯升高（P＜0.05）。與模型組、右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組分別比較，右美托咪定組大鼠脊髓組織抗氧化因子SOD、GSH-Px水平均升高（P＜0.05），氧化因子MDA水平均降低（P＜0.05）；LRRC4 siRNA質粒組大鼠脊髓組織抗氧化因子SOD、GSH-Px水平均降低（P＜0.05），氧化因子MDA水平均升高（P＜0.05）；空載質粒組大鼠脊髓組織SOD、GSH-Px、MDA水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表5。

2.5? 各組大鼠脊髓組織LRRC4、SDF-1及CXCR4 mRNA水平比較

與假手術組比較，模型組大鼠脊髓組織LRRC4 mRNA水平明顯降低（P＜0.05），SDF-1及CXCR4 mRNA水平明顯升高（P＜0.05）。與模型組、右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組分別比較，右美托咪定組大鼠脊髓組織LRRC4 mRNA水平均升高（P＜0.05），SDF-1及CXCR4 mRNA水平降低（P＜0.05）；LRRC4 siRNA質粒組大鼠脊髓組織LRRC4 mRNA水平降低（P＜0.05），SDF-1及CXCR4 mRNA水平均升高（P＜0.05）；空載質粒組大鼠脊髓組織LRRC4、SDF-1及CXCR4 mRNA水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表6。

2.6? 各組大鼠脊髓組織LRRC4、SDF-1及CXCR4蛋白表達水平比較

與假手術組比較，模型組大鼠脊髓組織LRRC4蛋白表達水平明顯降低（P＜0.05），SDF-1及CXCR4蛋白表達水平明顯升高（P＜0.05）。與模型組、右美托咪定＋LRRC4 siRNA質粒組分別比較，右美托咪定組大鼠脊髓組織LRRC4蛋白表達水平均升高（P＜0.05），SDF-1及CXCR4蛋白表達水平均降低（P＜0.05）；LRRC4 siRNA質粒組大鼠脊髓組織LRRC4蛋白表達水平均降低（P＜0.05），SDF-1及CXCR4蛋白表達水平均升高（P＜0.05）；空載質粒組大鼠脊髓組織LRRC4、SDF-1及CXCR4蛋白表達水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見圖1、表7。

3 ??討? 論

目前神經性疼痛的治療藥物包括阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇及抗抑郁藥，但長期應用存在藥物成癮風險，還會造成剝脫性皮炎、共濟失調等，而神經性疼痛的患病人數眾多，且趨向年輕化，給病人家庭及社會帶來了沉重負擔，因此，探尋更有效、安全的治療策略是神經醫(yī)學研究的熱點和難點［1-2，13］。外周神經阻滯技術是臨床手術時常用的局部麻醉方法，起到顯著鎮(zhèn)痛功效，在神經性疼痛的治療中得到了廣泛應用［3，14］。CCI模型是應用最廣的神經性疼痛動物模型［15］，本研究通過CCI誘發(fā)神經性疼痛，結果顯示，造模大鼠血清炎性因子PGE2、IL-18和IL-6表達明顯增強，脊髓組織抗氧化酶SOD、GSH-Px水平明顯降低，引發(fā)嚴重炎癥與氧化應激，導致坐骨神經損傷，使大鼠機械縮足閾值、熱縮足潛伏期明顯降低，造成痛覺超敏，表示模擬神經性疼痛病理過程的大鼠CCI模型建立成功。

免疫反應異常激活，造成促炎因子和抗炎因子表達失衡，引發(fā)的強烈炎癥在神經性疼痛發(fā)病機制中起著至關重要的作用，抗炎治療是減輕疼痛、改善神經性疼痛癥狀的有效策略［15-16］。右美托咪定作為臨床常用的局部麻醉輔佐藥劑，可有效增強羅哌卡因坐骨神經阻滯功效［17］，還可抑制疼痛相關的炎癥介質表達釋放，減輕脊髓神經炎癥［18］，通過抗氧化作用緩解神經性疼痛大鼠痛覺超敏癥狀［12］。本研究通過留置管與坐骨神經旁給予右美托咪定，可明顯降低血清炎性因子PGE2、IL-18和IL-6水平，減弱抗氧化酶SOD、GSH-Px活性，造成坐骨神經運動和感覺阻滯，升高大鼠機械縮足閾值，延長熱縮足潛伏期，明顯減輕大鼠疼痛癥狀，表明右美托咪定具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，可廣泛用于神經性疼痛的臨床治療。

SDF-1/CXCR4作為調控神經炎癥的重要信號，在神經性疼痛致病機制中發(fā)揮著關鍵作用，鞘內注射CXCL12（SDF-1）中和抗體可抑制CXCR4表達，阻礙神經炎癥發(fā)生發(fā)展［8］，還可減輕脊神經結扎誘發(fā)的痛覺超敏反應，改善神經性疼痛大鼠疼痛癥狀［19］。LRRC4作為SDF-1/CXCR4信號的負調節(jié)因子［20］，可作為治療神經性疼痛的潛在作用靶點。本研究以LRRC4 siRNA質粒下調CCI大鼠LRRC4的表達，可上調SDF-1/CXCR4信號通路，促進炎性因子PGE2、IL-18和IL-6合成，進一步減弱抗氧化酶SOD、GSH-Px活性，加重大鼠疼痛癥狀，與右美托咪定合用，可拮抗其對炎癥及氧化應激的抑制作用，降低其對坐骨神經阻滯持續(xù)時間，最終逆轉右美托咪定對CCI大鼠的鎮(zhèn)痛功能，表明右美托咪定緩解神經性疼痛痛覺超敏癥狀是通過上調LRRC4表達，從而激活SDF-1/CXCR4通路實現的。

總之，本研究表明右美托咪定可促進LRRC4表達，阻滯SDF-1/CXCR4信號途徑傳導，降低炎性因子表達水平，增強機體抗氧化能力，減輕脊髓神經炎癥及氧化應激損傷，緩解CCI大鼠疼痛超敏反應，發(fā)揮明顯的坐骨神經阻滯功效，調控LRRC4/SDF-1/CXCR4信號是右美托咪定起到上述鎮(zhèn)痛作用的藥理機制之一，本研究結果有利于神經性疼痛發(fā)病機制的明確闡述，并提供了新的神經性疼痛治療靶點，對右美托咪定的臨床推廣做出了一定貢獻。

參考文獻：

［1］? WANG H，HUO X，HAN C，et al.Ferroptosis is involved in the development of neuropathic pain and allodynia［J］.Mol Cell Biochem，2021，476（8）：3149-3161.

［2］? 趙世享，孫圓圓，夏峰.帶狀皰疹病人血清NSE、T細胞亞群、炎性細胞因子變化與疼痛的相關性研究［J］.蚌埠醫(yī)學院學報，2021，46（9）：1161-1163.

［3］? NAJA Z，NAJA A S，RAJAB O，et al.Repetitive nerve block for neuropathic pain management：a case report［J］.Scandinavian Journal of Pain，2018，18（1）：125-127.

［4］? 范俊，呂繼鵬，顧鳳香，等.右美托咪定應用于神經阻滯臨床研究進展［J］.中國疼痛醫(yī)學雜志，2019，25（3）：63-66.

［5］? 吳秀霞，幸芳，盧錫華.脊髓Rac1信號通路在右美托咪定減輕大鼠神經病理性痛中的作用［J］.中華麻醉學雜志，2020，40（9）：1101-1104.

［6］? BRIFAULT C，KWON H，CAMPANA W M，et al.LRP1 deficiency in microglia blocks neuro-inflammation in the spinal dorsal horn and neuropathic pain processing［J］.Glia，2019，67（6）：1210-1224.

［7］? KHAN A，KHAN A，KHALID S，et al. 7β-（3-ethyl-cis-crotonoyloxy）-1α-（2-methylbutyryloxy）-3，14-dehydro-Z notonipetranone attenuates neuropathic pain by suppressing oxidative stress，inflammatory and pro-apoptotic protein expressions［J］.Molecules，2021，26（1）：181.

［8］? MAI C L，TAN Z，XU Y N，et al.CXCL12-mediated monocyte transmigration into brain perivascular space leads to neuroinflammation and memory deficit in neuropathic pain［J］.Theranostics，2021，11（3）：1059-1078.

［9］? DA SILVA JUNIOR C A，DE CASTRO JUNIOR C J，PEREIRA E M R，et al.The inhibitory effect of Phα1β toxin on diabetic neuropathic pain involves the CXCR4 chemokine receptor［J］.Pharmacological Reports，2020，72（1）：47-54.

［10］? PIAO J M，WU W，YANG Z X，et al.MicroRNA-381 favors repair of nerve injury through regulation of the SDF-1/CXCR4 signaling pathway via LRRC4 in acute cerebral ischemia after cerebral lymphatic blockage［J］.Cellular Physiology and Biochemistry，2018，46（3）：890-906.

［11］? 于愷，鄒佳芮，于東海，等.舒芬太尼對神經性疼痛大鼠的神經阻滯作用及對Nrf-2/HO-1信號通路的影響［J］.解剖科學進展，2021，27（1）：79-82.

［12］? 于東海，張振，趙博，等.右美托咪定激活Nrf2/HO-1信號通路抑制氧化應激緩解大鼠神經病理性疼痛［J］.解剖科學進展，2021，27（2）：169-173.

［13］? FINNERUP N B，KUNER R，JENSEN T S.Neuropathic pain：from mechanisms to treatment［J］.Physiological Reviews，2021，101（1）：259-301.

［14］? SELAME L A，MCFADDEN K，DUGGAN N M，et al.Ultrasound-guided transgluteal sciatic nerve block for gluteal procedural analgesia［J］.The Journal of Emergency Medicine，2021，60（4）：512-516.

［15］? LI P，YU C，ZENG F S，et al.Licochalcone A attenuates chronic neuropathic pain in rats by inhibiting microglia activation and inflammation［J］.Neurochemical Research，2021，46（5）：1112-1118.

［16］? SAKHAEE M H，SAYYADI S A H，SAKHAEE N，et al.Cedrol protects against chronic constriction injury-induced neuropathic pain through inhibiting oxidative stress and inflammation［J］.Metabolic Brain Disease，2020，35（7）：1119-1126.

［17］? 王曉娜，王志學，劉沖，等.右美托咪定混合地塞米松對足踝手術患者羅哌卡因腘窩坐骨神經阻滯效果的影響［J］.中華麻醉學雜志，2020，40（5）：600-602.

［18］? 夏黎，林欣，孫巖，等.右美托咪定對甲醛致疼痛小鼠炎癥介質釋放的干預研究［J］.中華危重癥醫(yī)學雜志（電子版），2020，13（2）：118-123.

［19］? LIU Z Y，SONG Z W，GUO S W，et al.CXCL12/CXCR4 signaling contributes to neuropathic pain via central sensitization mechanisms in a rat spinal nerve ligation model［J］.CNS Neuroscience & Therapeutics，2019，25（9）：922-936.

［20］? XUE Y，XU T，JIANG W.Dexmedetomidine protects PC12 cells from ropivacaine injury through miR-381/LRRC4/SDF-1/CXCR4 signaling pathway［J］.Regenerative Therapy，2020，14：322-329.

（收稿日期：2022-08-16）

（本文編輯王麗）