白細胞亞型相關炎性生物標志物與冠心病關系的研究進展

劉全寶 馬登峰 邱金 裴志強 蘇鑫

摘要? 動脈粥樣硬化作為心血管疾病的重要病理基礎，是一個慢性免疫炎癥過程。白細胞亞型衍生的新型炎性生物標志物對于提高冠心病診斷準確性、進行疾病危險分層、提供預后信息、開發預防和治療的新策略至關重要。本研究主要對與中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等主要白細胞亞型相關的新型炎性生物標志物（如中性粒細胞與淋巴細胞比值、單核細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值）與冠心病關系的研究進展進行綜述。

關鍵詞? 冠心病；冠狀動脈粥樣硬化；生物標志物；中性粒細胞；單核細胞；淋巴細胞；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.018

作者單位? 1.山西醫科大學（太原 030001）；2.山西醫科大學第九臨床醫學院（太原 030000）

通訊作者? 馬登峰，E-mail：mdfdoctor@163.com

引用信息? 劉全寶，馬登峰，邱金，等.白細胞亞型相關炎性生物標志物與冠心病關系的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（2）：306-312.

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是威脅人類健康的最嚴重疾病之一。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）作為心血管疾病的主要病理基礎，是一個慢性免疫炎癥過程。氧化的低密度脂蛋白膽固醇（ox-LDL）及血管內皮損傷引起的低度炎癥反應，觸發先天性和適應性免疫應答在多種細胞因子的調控下參與AS的發生和發展。中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等白細胞亞型炎性細胞在AS過程中發揮了關鍵的作用［1］。從常規血液檢查中獲得的白細胞亞型相關的新型炎性生物標志物因其廉價易得的優點，近些年來在冠心病（coronary artery disease，CAD）的診斷、危險分層、預后及制定預防和治療策略等方面得到了廣泛的研究。本研究對與幾種主要白細胞亞型相關的新型炎性生物標志物［如中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophils to lymphocytes ratio，NLR）、單核細胞與淋巴細胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）］與冠心病關系的研究進展進行了綜述。

1? 中性粒細胞相關生物標志物

中性粒細胞是免疫系統中最活躍和最重要的白細胞之一，是急性炎癥反應的第一道防線和固有免疫應答的關鍵細胞因子，具有較強的趨化和吞噬作用。在AS不同階段均發揮著重要作用。

1.1? 中性粒細胞在AS中的作用

在AS的初始階段，活化血小板產生的趨化因子，如CC-趨化因子配體5（CC-chemokine ligand 5，CCL5），促進中性粒細胞的激活和募集。在動脈管腔內，活化的中性粒細胞分泌顆粒蛋白，包括抗菌肽、組織蛋白酶G和α-防御素，促進單核細胞聚集。同時也分泌活性氧（reactive oxygen species，ROS）和蛋白酶，導致內皮細胞層的失調和激活以及細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的分解使免疫細胞的黏附和遷移增加，并使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）從動脈的管腔內遷移到基底部。在AS的發展過程中，中性粒細胞分泌的顆粒蛋白也刺激巨噬細胞活化并促進泡沫細胞的形成［2］。近年來，中性粒細胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）在AS發展中的作用日益受到人們的關注。在AS的模型小鼠中，NETs刺激NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體來激活巨噬細胞產生促AS的細胞因子白細胞介素（IL）-1β和IL-18［3］。此外，中性粒細胞分泌的髓過氧化物酶介導LDL-C的氧化也加速了泡沫細胞的形成［4］。在AS的晚期，活化的血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）通過分泌CC-趨化因子配體7（CC-chemokine ligand 7，CCL7）刺激中性粒細胞釋放含有細胞毒性的組蛋白H4的NETs誘導VSMCs細胞質膜穿孔，導致細胞死亡［5］。另一方面，中性粒細胞產生的基質金屬蛋白酶降解ECM并誘導VSMCs的死亡而導致纖維帽變薄，形成不穩定的斑塊。此外，中性粒細胞也刺激內皮細胞應激和凋亡，導致斑塊侵蝕。這一過程由內皮細胞的Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）2和NETs進行調節［6-7］。

1.2? NLR與冠心病的相關性

NLR是均衡先天性和適應性免疫應答的最佳表達。如今，NLR已廣泛應用于醫學領域。一些研究顯示NLR對冠心病的診斷、危險分層及對預后的評估有一定的價值［8-10］。有研究報道，NLR是急性冠脈綜合征（ACS）的獨立預測指標，可以作為診斷ACS的輔助生物標志物［8］。Tahto等［11］研究發現，ACS病人的NLR值與超敏肌鈣蛋白I（hs-TnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C反應蛋白（CRP）、白細胞和中性粒細胞計數呈正相關，與淋巴細胞計數呈負相關，這提示NLR在評價ACS心肌病變程度和炎癥強度方面具有重要意義。急性心肌梗死（AMI）病人的平均NLR值也顯著高于不穩定型心絞痛病人，由此認為NLR在鑒別ACS臨床類型中也存在重要價值。先前已經有研究證實，NLR與冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）評估的冠心病的解剖學病變嚴重程度存在強烈的相關性，例如，Kaya等［12］研究表明，NLR是嚴重AS的獨立預測因子，可能有助于冠心病病人的風險分層。一項納入17項觀察性研究、涉及7 017例冠心病病人的薈萃分析也顯示，高NLR與冠心病病變嚴重程度相關［13］。此外，血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）≤0.80病人的NLR水平也明顯增高，并且NLR是通過FFR評估的穩定型冠心病（stable coronary heart disease，SCAD）病人冠狀動脈功能學顯著狹窄的獨立預測因子［14］。冠心病的自然病程通常始于AS，逐漸進展為慢性冠脈綜合征（CCS）、ACS，最終發展為心力衰竭。NLR對冠心病進展的各個階段均有預測價值。首先，在AS階段，NLR升高的病人更有可能出現易損斑塊和更高的炎癥狀態［15］，易損斑塊可進展為斑塊破裂和血栓形成，具有很強的誘發ACS的潛能［16-17］。在CCS中，NLR升高對長期主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACEs）有預測價值。Wada等［18］研究對2 070例接受選擇性經皮冠狀動脈介入（PCI）治療的冠心病病人中位隨訪7.4年后發現NLR值升高是選擇性PCI治療后長期MACEs的獨立預測因子，評估術前的NLR值對SCAD病人的風險分層有價值。這一結論在超敏C反應蛋白（hs-CRP）低的SCAD病人中同樣適用［19］。在ACS病人中，PCI術后NLR水平增高與大面積心肌梗死以及病人的不良臨床結局相關［20］。而導致ACS病人梗死面積擴大和長期不良結局的原因可能有溶栓失敗、心肌再灌注受損及支架內再狹窄。因此，這些原因與NLR水平升高也有關系［21-23］。此外，高NLR的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人在住院期間發生心肌梗死后機械并發癥的風險也會增加，因此，這類病人在PCI術后需要更強化的治療［10］。AMI后，炎癥在心室重塑的發展中起著關鍵的作用［24］，有研究認為NLR升高與心室重塑有關［25］，而長期的心室重塑會增加病人發生心力衰竭的風險。最后，在心力衰竭病人中，NLR水平升高也是心力衰竭病人病情嚴重程度及不良預后的有效輔助指標［26］。NLR升高與心力衰竭病人的不良預后相關可能有以下兩方面原因：首先，中性粒細胞釋放的促炎細胞因子增加可直接損害心肌功能［27］；其次，NLR升高也可能反映交感神經張力增加，這是導致心力衰竭的關鍵病理生理機制之一［28］。

2? 單核細胞相關生物標志物

單核細胞是由骨髓中的造血干細胞產生的壽命較短、體積最大的血細胞，成熟的單核細胞被釋放入血液循環，一方面產生炎性細胞因子促進炎癥的發展，另一方面可進一步分化為巨噬細胞和樹突狀細胞參與免疫應答。在人體中，依據細胞表面CD14和CD16的表達，將單核細胞分為經典型單核細胞（CD14＋＋CD16－）、中間型單核細胞（CD14＋CD16＋）和非經典型單核細胞（CD14＋CD16＋＋）3個亞型；在小鼠模型中，根據淋巴細胞表面抗原6復合體（lymphocyte antigen six complex，Ly6C）的表達，單核細胞可為Ly6Chi單核細胞（CCR2＋CX3CR1－Ly6Chi）和Ly6Clo單核細胞（CCR2－CX3CR1＋Ly6Clo）2個亞型，其中Ly6Chi單核細胞相當于人類經典型單核細胞（CD14＋＋CD16－）和中間型單核細胞（CD14＋CD16＋）；而Ly6Clo單核細胞與人類非經典型單核細胞（CD14＋CD16＋＋）相對應［29］。

2.1? 單核細胞在AS中的作用

單核細胞也是AS斑塊中含量最豐富的白細胞。在AS發展的慢性炎癥過程中，單核細胞及其來源的巨噬細胞的募集和活化占主導地位。在AS的早期階段，高血壓、高血糖、吸煙、ox-LDL等因素驅使血管內皮細胞發生激活，并觸發內皮細胞上血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）等黏附分子和選擇素的上調，進而導致Ly6Chi單核細胞與內皮細胞發生黏附，并進一步向內皮下遷移，而Ly6Clo單核細胞則活躍地沿脈管系統“巡邏”［30］，并且“巡邏”的Ly6Clo單核細胞對內皮細胞的維護很重要［31］。穿過內皮屏障的Ly6Chi單核細胞在巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）的調節下分化為巨噬細胞。一方面，巨噬細胞通過釋放ROS、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-12p70（interleukin 12p70，IL-12p70）和單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、 調節活化正常T細胞表達和分泌因子（RANTES）等多種促炎細胞因子維持慢性炎癥反應；另一方面，巨噬細胞表達清道夫受體攝取ox-LDL成為泡沫細胞，形成脂肪條紋，繼而發展為成熟的纖維斑塊。除此之外，ox-LDL激活巨噬細胞表面的TLR信號通路還會導致斑塊炎癥加重。最終，斑塊穩定性的改變造成了引起ACS的斑塊破裂和冠狀動脈血栓的形成［2，32］。

2.2? MLR與冠心病的相關性

MLR是將兩種炎性細胞聯合的一種新型炎性生物標志物。已經有研究顯示，MLR與AS斑塊穩定性及冠心病的發生、發展和預后相關。AS斑塊的形成是一個復雜的過程，涉及內膜炎癥、纖維化、鈣化和血管生成。單核細胞和淋巴細胞是這一過程中的關鍵細胞。首先，MLR在識別AS斑塊穩定性方面存在價值。Fan等［33］研究發現MLR水平升高是穩定型心絞痛病人發生薄纖維帽粥樣硬化斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）的獨立危險因素。此外，MLR與虛擬組織學-血管內超聲（virtual histology-intravascular ultrasound，VH-IVUS）評估的靶病變中斑塊壞死核心的數量呈正相關。相比于IVUS，光學相干斷層掃描（OCT）具有更高的分辨率（10 μm），可以準確地識別AS斑塊的特征，并觀察冠狀動脈的微結構，如斑塊的纖維帽、脂質核和血管內血栓。Zhang等［34］對72例接受OCT檢查的ACS病人進行回顧性觀察發現，在高MLR水平的ACS病人中，非罪犯斑塊表現出更脆弱的特征，其特征是纖維帽更薄、最大脂質弧更大、斑塊長度更長。同時，高MLR水平的ACS病人發生斑塊破裂及TCFA的概率均增高。除了與AS斑塊穩定性相關外，MLR也與冠心病的發病有關。Ji等［35］認為MLR是冠心病存在的獨立危險因素，也是病變嚴重程度的獨立預測因子。在臨床上也觀察到無癥狀的亞臨床冠心病病人發生急性心血管不良事件。Si等［36］研究發現MLR也是亞臨床冠心病的獨立危險因素。因此，在病人出現缺血癥狀之前使用這些非侵入性臨床標志物預測亞臨床冠心病的患病率可以提高對無癥狀冠心病病人的診斷和預防，減少不良冠心病并發癥的發生。除了糖尿病和高血壓等傳統的危險因素外，心理壓力和抑郁越來越被認為是冠心病發病的主要危險因素［37］，有研究指出，在SCAD病人中，MLR升高可能與病人的抑郁癥狀、神經內分泌-交感神經活性增加以及IL-6、CRP等炎性細胞因子存在相關性［38］。這些細胞因子作為心理神經免疫炎癥（psychoneuroendocrino-immuno-inflammatory，PNI）系統的關鍵細胞因子，在AS形成早期發揮著重要的作用。因此，MLR可作為PNI的相關標志物用于SCAD病人的常規臨床監測。早期識別冠心病病人病變的嚴重程度，不僅可以優化治療策略，降低醫療成本，而且對于改善病人的遠期預后，提高病人生活質量至關重要。Syntax評分是一項結合病人臨床和解剖風險的評估工具，用于冠心病病人的危險分層并指導血運重建，與病人長期MACEs獨立相關39］。Ji等［35］研究發現MLR水平與冠心病病人的Syntax評分呈正相關，這反映了MLR相對較高的病人冠狀動脈狹窄可能更嚴重，并且相比于NLR，MLR對反映冠心病病變的嚴重程度具有更好的性能［40-41］。對接受PCI治療的冠心病病人的長期隨訪發現MLR水平的增加也與病人的全因死亡率、心源性死亡率和MACEs顯著相關，這表明MLR也可以作為反映冠心病病人預后的指標［42］。此外，MLR增加與心臟重癥監護室病人的住院死亡率也獨立相關，這為MLR在重癥冠心病病人中的應用提供了依據［43］。

3? 淋巴細胞相關生物標志物

淋巴細胞是由淋巴器官產生的體積最小的白細胞，是免疫反應的核心，其主要包括4種類型：T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK淋巴細胞及K淋巴細胞。與巨噬細胞相似，特別是T淋巴細胞和B淋巴細胞也參與AS的適應性免疫應答。

3.1? T淋巴細胞在AS中的作用

T淋巴細胞按其免疫作用分為CD4＋的輔助性T細胞（helper T cell，Th）、CD8＋的細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，CTL）和調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）等。在小鼠和人類AS斑塊中，大多數T細胞是表達αβT細胞受體的CD4＋Th細胞。CD8＋T細胞也存在于人類AS斑塊中［42］，但在小鼠病變中數量較少［44］。CD4＋Th細胞的主要特征亞群有：Th1、Th2及Th17亞群。其中Th1亞群在AS斑塊中最為突出，它通過表達T-box轉錄因子21（T-box transcription factor 21，TBX21）和趨化因子受體，如CXC-趨化因子受體3（CXC-chemokine receptor 3，CXCR3）、CC-趨化因子受體5（CC-chemokine receptor 5，CCR5）等途徑募集到斑塊中，并通過分泌干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）抑制血管平滑肌細胞增殖，影響巨噬細胞極化，調節冠心病危險因素，從而直接降低斑塊的穩定性。此外，Th1細胞還可表達IL-2、IL-3、TNF-α和淋巴毒素等其他促炎因子而加重炎癥反應［45］。在小鼠AS斑塊中，相當比例的T細胞表達Th2細胞相關細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13［46］。然而，Th2細胞途徑在AS發展中的作用仍存在爭議，這與AS病變的階段、部位、Th2分泌因子的類型及實驗模型有關［47］。同樣，Th17細胞在AS中的作用也尚不清楚，它主要分泌IL-17，在不同的炎癥環境中發揮不同的作用。一方面，在免疫、內皮和基質細胞中，IL-17誘導促炎細胞因子IL-6、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和趨化因子的分泌，從而促進AS的發展；另一方面，IL-6和轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）誘導Th17細胞同時產生IL-17和IL-10，而IL-10具有抗AS的作用［45］。

CD8＋CTL細胞同時具有致AS和抗AS的雙重作用。一方面，CD8＋T細胞通過表達顆粒酶B、穿孔素和TNF-α誘導巨噬細胞、平滑肌細胞、內皮細胞凋亡，通過表達INF-γ等促炎細胞因子上調主要組織相容性復合體Ⅰ（major histocompatibility complex-Ⅰ，MHC-Ⅰ）促進斑塊炎癥的進展，進而導致斑塊壞死核心的擴張及不穩定斑塊的形成［48］。另一方面，CD8＋ T細胞通過Fas-FasL的途徑限制巨噬細胞含量和CD4＋ T細胞反應，在AS晚期病變中發揮局部保護作用［49］。

在特定抗原和細胞因子的刺激下，原始CD4＋T細胞還可以分化為Treg亞群，這些CD4＋Treg細胞占外周血CD4＋T細胞的5%～10%。不同于Th1亞型，Treg細胞通過分泌抗炎細胞因子如IL-10、TGF-β來發揮抗AS的作用［50］。有研究顯示，在AS的消退過程中，Treg細胞在斑塊中含量豐富，并促進晚期AS斑塊的收縮和斑塊炎癥的消退［51］。

3.2? B淋巴細胞在AS中的作用

B淋巴細胞在AS中的作用具有亞群特異性，特別是B1和B2細胞亞群。B1細胞以非依賴T細胞的形式分泌抗AS的IgM抗體，其與ox-LDL表面上的氧化特異性表位結合，阻滯巨噬細胞攝取脂質和產生炎性細胞因子，從而減少泡沫細胞形成并限制炎癥反應。B2細胞通過產生致AS的免疫球蛋白IgG激活T細胞和誘導炎性細胞因子的產生來促進AS的發展［52］。因此，通過減少B2細胞同時保留或增加B1細胞可以為預防AS提供理想的治療策略。在低密度脂蛋白受體基因敲除（LDLR－/－）小鼠模型中通過激活B和T淋巴細胞衰減因子（B- and T-lymphocyte attenuator，BTLA）通路，可以減少濾泡性B2細胞并增加B1細胞的含量，誘導CD4＋T細胞向Treg的方向分化，增加病變的膠原含量，從而預防AS的發展［53］。另外，無論是B1細胞還是B2細胞均可產生調節性B細胞（regulatory B cells，Breg），其通過產生抗炎細胞因子IL-10抑制Th細胞和巨噬細胞的抗原提呈及促炎細胞因子的表達，從而抑制血管炎癥，產生抗AS的作用［52］。

3.3? PLR與冠心病的相關性

基于血小板和淋巴細胞計數的PLR是反映全身炎癥的有效指標［54］。作為一種簡單、經濟有效的血液炎性生物標志物，其在冠心病的風險評估方面受到了廣泛的關注。已有研究顯示PLR與冠心病病人冠狀動脈病變嚴重程度、危險分層、側支循環（coronary collateral circulation，CCC）、冠狀動脈慢血流（slow coronary flow，SCF）及病人的預后均存在相關性。Li等［55］研究根據Gensini評分將AMI病人納入不同嚴重程度組，發現Gensini評分較高的病人比評分低的病人有更高的PLR，并且高PLR的AMI病人發生院內MACEs的概率也顯著增高，從而證明PLR可以作為評估高危AMI和Gensini評分評估的冠心病嚴重程度的獨立預測指標。一項專注于非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）病人的研究也顯示PLR與NSTE-ACS病人發生院內MACEs顯著相關，并且PLR聯合全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）風險評分對院內MACEs的預測價值顯著提高［56］。通過心肺運動試驗（CPET）評估的心臟功能能力（functional capacity，FC）是一種新的、獨立的冠心病病人預后標志物。Drugescu等［57］研究發現，通過CEPT評估的心臟功能能力受損的SCAD病人和近期行選擇性PCI的病人的PLR顯著高于心臟功能能力保留的病人，因此，認為PLR可以預測SCAD和近期行選擇性PCI治療病人的心臟功能能力，并有助于優先考慮高危病人進行心臟康復治療。CCC是冠心病中缺血心肌區域血液供應的替代來源。ACS病人良好CCC的建立與良好的心肌灌注、心室功能的改善和病人長期MACEs發生率降低有關。Akdag等［58］研究發現，CCC不良（Rentrop血流分級為0級、1級）的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）病人表現出更高的PLR，表明高PLR是NSTEMI病人不良CCC的重要預測因子。大約1%的SCAD病人在行CAG檢查時出現冠狀動脈血流緩慢的情況，已經證實SCF與氧化應激和內皮功能障礙密切相關，此外，SCF還可能與炎癥反應有關。Akboga等［59］研究發現，CAG前PLR水平升高與SCF的存在有著顯著且獨立的相關性。早期通過PLR預測CSF，有利于避免因CSF導致的惡性心血管事件的發生。此外，PLR還和冠心病病人的預后相關。對擇期PCI治療的SCAD病人的5年隨訪發現，術前PLR水平增高和5年的MACEs增加有關［60］。Li等［61］研究也發現，PLR與ACS病人PCI術后1年的MACEs獨立相關，但其對ACS病人的預后預測價值有限，將PLR與其他風險分層指標結合可能提高其預后價值。AMI后心肌缺血和損傷引起強烈的炎癥反應導致血液高凝會誘發左心室血栓形成（left ventricular thrombosis，LVT），進一步增加腦栓塞等血栓性事件的發生。在一項回顧性隊列研究中，AMI后未接受PCI治療且并發LVT的病人PLR增高是LVT溶解較少的獨立預測指標［62］，這可能是因為在未行PCI治療的病人中，更嚴重的心肌缺血誘發了較嚴重的全身炎癥反應。腦卒中是冠狀動脈旁路移植術（CABG）后出現的一種罕見但極為嚴重的并發癥，術前PLR增高同時也對CABG術后發生腦卒中具有預測價值［63］。

4? 小? 結

AS是由多種免疫炎性細胞參與的一種復雜的慢性免疫炎癥過程。從血液學檢查中獲得的白細胞亞型相關炎性生物標志物因其簡單易得且經濟有效的優點被廣泛應用于臨床。因此，通過探索更多的免疫炎性細胞相關生物標志物有望提高對冠心病的診斷準確性、指導疾病危險分層、提供預后信息并開發出預防和治療的新策略。

參考文獻：

［1］? 王敏，李瑾.炎性細胞在動脈粥樣硬化中作用的研究進展［J］.中國動脈硬化雜志，2022，30（3）：265-270.

［2］? MORIYA J.Critical roles of inflammation in atherosclerosis［J］.Journal of Cardiology，2019，73（1）：22-27.

［3］? SOEHNLEIN O，ORTEGA-GMEZ A，DRING Y，et al.Neutrophil-macrophage interplay in atherosclerosis：protease-mediated cytokine processing versus NET release［J］.Thrombosis and Haemostasis，2015，114（4）：866-867.

［4］? DELPORTE C，BOUDJELTIA K Z，NOYON C，et al.Impact of myeloperoxidase-LDL interactions on enzyme activity and subsequent posttranslational oxidative modifications of ApoB-100［J］.Journal of Lipid Research，2014，55（4）：747-757.

［5］? SILVESTRE-ROIG C，BRASTER Q，WICHAPONG K，et al.Externalized histone H4 orchestrates chronic inflammation by inducing lytic cell death［J］.Nature，2019，569（7755）：236-240.

［6］? QUILLARD T，ARAJO H A，FRANCK G，et al.TLR2 and neutrophils potentiate endothelial stress，apoptosis and detachment：implications for superficial erosion［J］.European Heart Journal，2015，36（22）：1394-1404.

［7］? FRANCK G，MAWSON T L，FOLCO E J，et al.Roles of PAD4 and NETosis in experimental atherosclerosis and arterial injury：implications for superficial erosion［J］.Circulation Research，2018，123（1）：33-42.

［8］? MOHAMMED S A，MOHAMMED O A，KASIM A M A.Accuracy of neutrophil to lymphocyte and monocyte to lymphocyte ratios as new inflammatory markers in acute coronary syndrome［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2021，21（1）：422.

［9］? MALEKI M，TAJLIL A，SEPARHAM A，et al.Association of neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） with angiographic SYNTAX score in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome（NSTE-ACS）［J］.Journal of Cardiovascular and Thoracic Research，2021，13（3）：216-221.

［10］? YOON G S，CHOI S H，WOO S I，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio at emergency room predicts mechanical complications of ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Journal of Korean Medical Science，2021，36（19）：e131.

［11］? TAHTO E，JADRIC R，POJSKIC L，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio and its relation with markers of inflammation and myocardial necrosis in patients with acute coronary syndrome［J］.Medical Archives，2017，71（5）：312-315.

［12］? KAYA H，ERTA瘙塁 F，SOYDIN M S，et al.Association between neutrophil to lymphocyte ratio and severity of coronary artery disease［J］.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis，2012.DOI：10.1177/1076029612452116.

［13］? LI X L，JI Y L，KANG J H，et al.Association between blood neutrophil-to-lymphocyte ratio and severity of coronary artery disease［J］.Medicine，2018，97（39）：e12432.

［14］? YILMAZ S，CANPOLAT U，BA瘙塁ER K，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts functionally significant coronary artery stenosis in patients with stable coronary artery disease［J］.Turk Kardiyoloji Dernegi Arsivi：Turk Kardiyoloji Derneginin Yayin Organidir，2018，46（2）：129-135.

［15］? CHOI Y H，HONG Y J，AHN Y，et al.Relationship between neutrophil-to-lymphocyte ratio and plaque components in patients with coronary artery disease：virtual histology intravascular ultrasound analysis［J］.Journal of Korean Medical Science，2014，29（7）：950-956.

［16］? VIRMANI R，BURKE A P，FARB A，et al.Pathology of the vulnerable plaque［J］.Journal of the American College of Cardiology，2006，47（8）：C13-C18.

［17］? VIRMANI R，BURKE A P，KOLODGIE F D，et al.Pathology of the thin-cap fibroatheroma：a type of vulnerable plaque［J］.Journal of Interventional Cardiology，2003，16（3）：267-272.

［18］? WADA H，DOHI T，MIYAUCHI K，et al.Pre-procedural neutrophil-to-lymphocyte ratio and long-term cardiac outcomes after percutaneous coronary intervention for stable coronary artery disease［J］.Atherosclerosis，2017，265：35-40.

［19］? WADA H，DOHI T，MIYAUCHI K，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio and long-term cardiovascular outcomes in coronary artery disease patients with low high-sensitivity C-reactive protein level［J］.International Heart Journal，2020，61（3）：447-453.

［20］? HONG D，CHOI K H，BIN SONG Y，et al.Prognostic implications of post-percutaneous coronary intervention neutrophil-to-lymphocyte ratio on infarct size and clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction［J］.Scientific Reports，2019，9：9646.

［21］? BAYSAL E，ETIN M，YAYLAK B，et al.Roles of the red cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio in predicting thrombolysis failure in patients with an ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Blood Coagulation & Fibrinolysis，2015，26（3）：274-278.

［22］? SEN N，AFSAR B，OZCAN F，et al.The neutrophil to lymphocyte ratio was associated with impaired myocardial perfusion and long term adverse outcome in patients with ST-elevated myocardial infarction undergoing primary coronary intervention［J］.Atherosclerosis，2013，228（1）：203-210.

［23］? LI C G，SHEN Y，XU R D，et al.Evaluation of preprocedural laboratory parameters as predictors of drug-eluting stent restenosis in coronary chronic total occlusion lesions［J］.Angiology，2019，70（3）：272-278.

［24］? SEROPIAN I M，TOLDO S，VAN TASSELL B W，et al.Anti-inflammatory strategies for ventricular remodeling following ST-segment elevation acute myocardial infarction［J］.Journal of the American College of Cardiology，2014，63（16）：1593-1603.

［25］? BREKI A，GR M，TRKOLU C，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts left ventricular remodeling in patients with ST elevation myocardial infarction after primary percutaneous coronary intervention［J］.Korean Circulation Journal，2016，46（1）：15-22.

［26］? DELCEA C，BUZEA C A，DAN G.The neutrophil to lymphocyte ratio in heart failure：a comprehensive review［J］.Romanian Journal of Internal Medicine，2019，57：296-314.

［27］? BRIASOULIS A，ANDROULAKIS E，CHRISTOPHIDES T，et al.The role of inflammation and cell death in the pathogenesis，progression and treatment of heart failure［J］.Heart Failure Reviews，2016，21（2）：169-176.

［28］? SUN X N，LUO L M，ZHAO X Q，et al.The neutrophil-to-lymphocyte ratio on admission is a good predictor for all-cause mortality in hypertensive patients over 80 years of age［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2017，17（1）：1-9.

［29］? JAUME A，BARRETT TESSA J.Monocytes and macrophages in atherogenesis［J］.Current Opinion in Lipidology，2019，30（5）：401-408.

［30］? VLACIL A K，SCHUETT J，SCHIEFFER B，et al.Variety matters：diverse functions of monocyte subtypes in vascular inflammation and atherogenesis［J］.Vascular Pharmacology，2019，113：9-19.

［31］? WOOLLARD K J，GEISSMANN F.Monocytes in atherosclerosis：subsets and functions［J］.Nature Reviews Cardiology，2010，7（2）：77-86.

［32］? IDZKOWSKA E，ELJASZEWICZ A，MIKLASZ P，et al.The role of different monocyte subsets in the pathogenesis of atherosclerosis and acute coronary syndromes［J］.Scandinavian Journal of Immunology，2015，82（3）：163-173.

［33］? FAN Z Y，JI H H，LI Y，et al.Relationship between monocyte-to-lymphocyte ratio and coronary plaque vulnerability in patients with stable angina［J］.Biomarkers in Medicine，2017，11（11）：979-990.

［34］? ZHANG T Y，ZHAO Q，LIU Z S，et al.Relationship between monocyte/lymphocyte ratio and non-culprit plaque vulnerability in patients with acute coronary syndrome：an optical coherence tomography study［J］.Medicine，2020，99（41）：e21562.

［35］? JI H H，LI Y，FAN Z Y，et al.Monocyte/lymphocyte ratio predicts the severity of coronary artery disease：a syntax score assessment［J］.BMC Cardiovascular Disorders，2017，17（1）：90.

［36］? SI Y Q，FAN W J，HAN C，et al.Atherogenic index of plasma，triglyceride-glucose index and monocyte-to-lymphocyte ratio for predicting subclinical coronary artery disease［J］.The American Journal of the Medical Sciences，2021，362（3）：285-290.

［37］? ZHOU L N，MA X C，WANG W.Inflammation and coronary heart disease risk in patients with depression in China mainland：a cross-sectional study［J］.Neuropsychiatric Disease and Treatment，2020，16：81-86.

［38］? SERFZ G，HORVTH T，FLDESI I，et al.The monocyte-to-lymphocyte ratio correlates with psycho-neuro-inflammatory factors in patients with stable coronary artery disease［J］.Neuroimmunomodulation，2016，23（2）：67-74.

［39］? NEUMANN F J，SOUSA-UVA M，AHLSSON A，et al.2018 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization［J］.European Heart Journal，2019，40（2）：87-165.

［40］? CHEN H，LI M，LIU L，et al.Monocyte/lymphocyte ratio is related to the severity of coronary artery disease and clinical outcome in patients with non-ST-elevation myocardial infarction［J］.Medicine，2019，98（26）：e16267.

［41］? SONG F H，ZHENG Y Y，TANG J N，et al.A correlation between monocyte to lymphocyte ratio and long-term prognosis in patients with coronary artery disease after PCI［J］.Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis，2021，27：1076029621999717.

［42］? BOYLE J J.Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation［J］.The Journal of Pathology，1997，181（1）：93-99.

［43］? ZHAI G Y，LIU Y Y，WANG J L，et al.Association of monocyte-lymphocyte ratio with in-hospital mortality in cardiac intensive care unit patients［J］.International Immunopharmacology，2021，96：107736.

［44］? ZHOU X H，STEMME S，HANSSON G.Evidence for a local immune response in atherosclerosis.CD4＋ T cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice［J］.The American journal of pathology，1996，149（2）：359.

［45］? SAIGUSA R，WINKELS H，LEY K.T cell subsets and functions in atherosclerosis［J］.Nature Reviews Cardiology，2020，17（7）：387-401.

［46］? WINKELS H，EHINGER E，VASSALLO M，et al.Atlas of the immune cell repertoire in mouse atherosclerosis defined by single-cell RNA-sequencing and mass cytometry［J］.Circulation Research，2018，122（12）：1675-1688.

［47］? TALEB S.Inflammation in atherosclerosis［J］.Archives of Cardiovascular Diseases，2016，109（12）：708-715.

［48］? SCHFER S，ZERNECKE A.CD8＋ T cells in atherosclerosis［J］.Cells，2020，10（1）：37.

［49］? VAN DUIJN J，KRITIKOU E，BENNE N，et al.CD8＋ T-cells contribute to lesion stabilization in advanced atherosclerosis by limiting macrophage content and CD4＋ T-cell responses［J］.Cardiovascular Research，2019，115（4）：729-738.

［50］? KUAN R，AGRAWAL D K，THANKAM F G.Treg cells in atherosclerosis［J］.Molecular Biology Reports，2021，48（5）：4897-4910.

［51］? SHARMA M，SCHLEGEL M P，AFONSO M S，et al.Regulatory T cells license macrophage pro-resolving functions during atherosclerosis regression［J］.Circulation Research，2020，127（3）：335-353.

［52］? PATTARABANJIRD T，LI C，MCNAMARA C.B cells in atherosclerosis：mechanisms and potential clinical applications［J］.JACC Basic to Translational Science，2021，6（6）：546-563.

［53］? DOUNA H，AMERSFOORT J，SCHAFTENAAR F H，et al.B- and T-lymphocyte attenuator stimulation protects against atherosclerosis by regulating follicular B cells［J］.Cardiovascular Research，2020，116（2）：295-305.

［54］? OYLUMLU M，OYLUMLU M，ARSLAN B，et al.Platelet-to-lymphocyte ratio is a predictor of long-term mortality in patients with acute coronary syndrome［J］.Advances in Interventional Cardiology，2020，16（2）：170-176.

［55］? LI X T，FANG H，LI D，et al.Association of platelet to lymphocyte ratio with in-hospital major adverse cardiovascular events and the severity of coronary artery disease assessed by the Gensini score in patients with acute myocardial infarction［J］.Chinese Medical Journal，2020，133（4）：415-423.

［56］? 胡昌燦，于海初，孫桂霞，等.血小板/淋巴細胞比值聯合Grace評分對非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征院內心血管事件的預測價值［J］.中國動脈硬化雜志，2019，27（8）：700-707.

［57］? DRUGESCU A，ROCA M，ZOTA I M，et al.Value of the neutrophil to lymphocyte ratio and platelet to lymphocyte ratio in predicting CPET performance in patients with stable CAD and recent elective PCI［J］.Medicina，2022，58（6）：814.

［58］? AKDAG S，AKYOL A，ASKER M，et al.The relation of platelet-lymphocyte ratio and coronary collateral circulation in patients with non-ST segment elevation myocardial infarction［J］.Advances in Interventional Cardiology，2016，12（3）：224-230.

［59］? AKBOGA M K，CANPOLAT U，BALCI K G，et al.Increased platelet to lymphocyte ratio is related to slow coronary flow［J］.Angiology，2016，67（1）：21-26.

［60］? BRESSI E，MANGIACAPRA F，RICOTTINI E，et al.Impact of neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio on 5-year clinical outcomes of patients with stable coronary artery disease undergoing elective percutaneous coronary intervention［J］.Journal of Cardiovascular Translational Research，2018，11（6）：517-523.

［61］? LI Q X，MA X T，SHAO Q Y，et al.Prognostic impact of multiple lymphocyte-based inflammatory indices in acute coronary syndrome patients［J］.Frontiers in Cardiovascular Medicine，2022，9：811790.

［62］? SIA C H，LEOW A S，TAN B Y，et al.The neutrophil-lymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio predict left ventricular thrombus resolution in acute myocardial infarction without percutaneous coronary intervention［J］.Thrombosis Research，2020，194：16-20.

［63］? TATLISULUOGLU D，TEZCAN B，MUNGAN I，et al.Predicting postoperative ischemic stroke problems in patients following coronary bypass surgery using neutrophil-lymphocyte ratio，platelet-lymphocyte ratio，and red blood cell distribution width values［J］.Polish Journal of Cardio-Thoracic Surgery，2022，19（2）：90-95.

（收稿日期：2022-10-24）

（本文編輯王麗）