華法林不同抗凝強度對老年冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人凝血-纖溶系統、肝腎功能和出血風險的影響

張塬坤 趙友民 郝冬琴 張力儼 董萬亮

摘要? 目的：探討華法林不同抗凝強度對老年冠心病合并非瓣膜性心房顫動（NVAF）病人凝血-纖溶系統、肝腎功能和出血風險的影響。方法：選取2020年6月—2022年1月就診于我院心內科的老年冠心病合并NVAF病人112例，隨機分為低強度組（56例）和標準組（56例），低強度組給予低強度華法林抗凝治療，使抗凝強度維持在國際標準化比值（INR）1.6～2.0；標準組給予標準強度華法林抗凝治療，使抗凝強度維持在INR 2.0～3.0。觀察兩組治療后終點事件及出血情況，比較兩組治療前后纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、D-二聚體（D-D）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、肌酐（Scr）水平。結果：低強度組PAI-1、D-D、FIB、PT、APTT低于標準組，

t-PA高于標準組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組缺血性腦卒中、體循環栓塞、非致命性心肌梗死、全因死亡比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。低強度組出血事件總發生率低于標準組（P＜0.05）。結論：低強度華法林抗凝可明顯改善病人凝血系統，出血風險較低，且不良反應少。

關鍵詞? 冠心病；非瓣膜性心房顫動；華法林；抗凝；凝血-纖溶系統；肝腎功能；出血風險

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.024

心房顫動是一種常見的持續性心律失常，其患病率會隨年齡增長而增加，其中75歲以上人群發生率高達10%［1］。心房顫動發作時，心房喪失收縮功能，滯留于心房內的血液易形成血栓，脫落的血栓隨血液流動至全身各處則會引發全身栓塞疾病或腦卒中，嚴重威脅病人生命安全［2］。研究表明，非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）占心房顫動的65%以上，且老年冠心病并NVAF多存在出血風險和栓塞風險［3］。因而治療老年冠心病合并NVAF需要在緩解癥狀保護心功能的同時進行抗凝治療預防栓塞事件發生。華法林是一種維生素K的拮抗劑，可溶解血栓，具有良好的抗凝效果。抗凝不足達不到預防效果，但過度抗凝易增加出血風險，目前抗凝藥物試驗結果多來自于國外，歐洲心房顫動指南建議抗凝強度維持在國際標準化比值（international normalized ratio，INR）2.0～3.0［4］，但歐美人群與我國人群相比，無論是飲食習慣、腸道吸收功能還是種族基因都存在較大差異，指南推薦抗凝強度是否適合我國居民仍存在爭議，且老年人常合并不同程度器官功能下降，目前我國對老年冠心病并NVAF抗凝強度尚未達成一致。本研究探討華法林不同抗凝強度對老年冠心病并NVAF病人凝血-纖溶系統、肝腎功能和出血風險的影響，現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 臨床資料

選取2020年6月—2022年1月就診于我院心內科的老年冠心病合并NVAF病人112例，隨機分為低強度組（56例）和標準組（56例）。納入標準：1）符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》［5］冠心病診斷標準；2）符合《冠心病心臟康復基層指南（2020年）》［6］中NVAF診斷標準；3）NVAF卒中風險評分（CHA2DS2-VASc）≥2分；4）病人依從性較好；5）病人及其家屬均已知情本試驗并簽署知情同意書。排除標準：1）凝血功能異常者；2）近3個月內服用過與華法林相互作用的藥劑者；3）有消化道出血或其他抗凝禁忌者；4）有腦卒中既往病史者；5）精神異常或無法溝通者；6）對華法林成分過敏者。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

基金項目? 河南省醫學科技攻關計劃（No.LHGJ20200394）

作者單位? 1.鄭州人民醫院（鄭州? 450000），E-mail：zhangyuankun666666@126.com；2.鄭州大學第二附屬醫院

引用信息? 張塬坤，趙友民，郝冬琴，等.華法林不同抗凝強度對老年冠心病合并非瓣膜性心房顫動病人凝血-纖溶系統、肝腎功能和出血風險的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（2）：337-340.

1.2? 方法

兩組除給予降壓、降脂常規治療外，均測量初始INR值。低強度組口服華法林鈉片（上海上藥信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31022123，規格：每片2.5 mg），初始劑量為2.5 mg/d，連續給藥3 d后檢測INR值，若INR＜1.6，則在4～6 d每次增加0.625 mg，直至INR控制在1.6～2.0。標準組口服華法林鈉片，初始劑量為5.0 mg/d，連續給藥3 d后檢測INR值，每次增減0.625 mg，直至INR控制在2.0～3.0，此后持續服用該劑量。每日睡前服用，第4天起每日檢測INR值直至達到目標INR，達標后每周檢測1次，連續2次達標后改為每4周檢測1次。兩組均隨訪6個月。

1.3? 觀察指標

1）凝血-纖溶系統：于治療前和治療6個月后，采集病人空腹靜脈血5 mL，離心靜置，采用上海酶聯生物科技有限公司生產的酶聯免疫反應試劑盒檢測病人組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogenactivator，t-PA）、纖溶酶原激活物抑制物-1（plasma plasminogen activation inhibitor，PAI-1）、D-二聚體（D-dimer，D-D），采用賽科希德SF-8100高速全自動凝血測試儀，嚴格按照操作標準測定并記錄凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）；2）肝腎功能：于治療前和治療6個月后，采集病人空腹靜脈血5 mL，離心靜置，采用上海酶聯生物科技有限公司生產的酶聯免疫反應試劑盒檢測病人血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氫基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（serum creatinine，Scr）水平；3）統計終點事件和出血事件發生情況。

1.4? 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。定性資料用率（%）表示，采用χ2檢驗；定量資料采用均數±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2? 結? 果

2.1? 兩組凝血-纖溶系統指標比較

治療前兩組PAI-1、t-PA、D-D、PT、APTT、FIB比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療6個月，兩組PAI-1、D-D、FIB均下降，且低強度組低于標準組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組PT均減少，且低強度組短于標準組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組t-PA均升高，且低強度組高于標準組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組APTT均延長，且低強度組短于標準組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.2? 兩組肝腎功能指標比較

治療前后兩組ALT、AST、Scr比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

2.3? 兩組終點事件發生情況比較

兩組終點事件總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

2.4? 兩組出血事件發生情況比較

低強度組出血事件總發生率低于標準組（P＜0.05）。詳見表5。

3? 討? 論

心房顫動的流行病學調查發現，老年人的心房顫動發病率和死亡率均較高［7］。心房顫動頻次可高達350～600次/min，致使血液容易凝固形成血栓。研究表明，栓塞性腦卒中約占腦卒中的20%，而NVAF是導致栓塞性腦卒中的主要原因［8］，NVAF病人的腦卒中風險是正常人的5倍。為防止栓塞事件發生，有學者建議，CHA2DS2-VASc≥2分的NVAF病人需進行有效抗凝治療［9］，華法林較為常用，但受種族差異影響，且老年人肝腎功能減弱，故歐美指南推薦的INR水平對我國老年人是否適用仍存在爭議。華法林可以阻斷凝血過程從而抑制新的血栓形成，防止血栓脫落和栓塞性事件發生。研究證明，華法林可以降低NVAF病人61%栓塞性卒中風險，同時可使死亡率降低25%［10-11］。本研究中，低強度組出血事件發生率低于標準組（19.64%與44.64%，P＜0.05），結果表明低強度華法林對老年冠心病并NVAF抗凝效果顯著且可降低出血風險，與葉貞發等［12］研究一致。

PAI-1是t-PA的快速抑制物，血液循環中的凝血系統激活時，纖維蛋白形成的同時血漿中的纖維蛋白溶酶原在t-PA作用下生成纖維蛋白溶酶降解纖維蛋白，溶解形成的血栓，其中，血漿中t-PA濃度受PAI-1活性或濃度的調控，PAI-1過高則容易形成血栓，過低則易出血。D-D是血栓性疾病的重要指標，其濃度過高表明血栓不穩定，其濃度降低表明血栓沒有蔓延。APTT、PT是重要凝血指標；FIB是在肝臟合成后轉移釋放到血清中的糖蛋白，是血漿中含量最高的凝血因子，在血管或者組織損傷時通過促進血小板聚集，使細胞凝固成團起到止血作用。本研究中，低強度組PAI-1、D-D、FIB、PT、APTT低于標準組，t-PA高于標準組（P＜0.05），表明低強度華法林對老年冠心病并NVAF凝血-纖溶系統改善效果更明顯，這是因為抗凝治療后病人體內凝血系統活性下降，機體內血栓減少，纖溶系統活性下降，與王朋飛等［13-14］研究結果一致。

ALT、AST主要存在于肝臟細胞中，當肝臟細胞受到損傷時，ALT被大量釋放到血清中，其血清含量迅速升高；Scr是人體代謝產物，經由腎臟過濾，其血清含量升高時，提示腎臟受損。本研究中，治療后兩組ALT、AST、Scr均有輕微升高，但差異無統計學意義（P＞0.05），結果表明，華法林對老年冠心病并NVAF病人肝腎功能有輕微損傷，與趙紅玉等［15］研究結果一致。

綜上所述，低強度華法林對老年冠心病并NVAF抗凝效果更好，且低強度法華林可改善病人凝血系統，降低出血風險。

參考文獻：

［1］? 鄒燁，陸文靜，計秋旖，等.非瓣膜性房顫患者應用利伐沙班出血危險因素分析［J］.藥物流行病學雜志，2020，29（5）：310-314.

［2］? 陳宇，周宏林，朱素燕，等.華法林周劑量給藥策略治療非瓣膜性心房顫動患者的療效及可行性分析［J］.中國循環雜志，2020，35（4）：368-373.

［3］? 劉全未，邵陽.低強度抗凝對老年穩定性冠心病并發非瓣膜性心房顫動患者療效及安全性的影響［J］.嶺南心血管病雜志，2019，25（3）：299-302.

［4］? STEFFEL J，VERHAMME P，POTPARA T S，et al.The 2018 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation［J］.European Heart Journal，2018，39（16）：1330-1393.

［5］? 中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組，中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會，等.穩定性冠心病診斷與治療指南［J］.中華心血管病雜志，2018，46（9）：680-694.

［6］? 中華醫學會，中華醫學會雜志社，中華醫學會全科醫學分會，等.冠心病心臟康復基層指南（2020年）［J］.中華全科醫師雜志，2021，20（2）：150-165.

［7］? 黃芳，王永康.新型抗凝藥與華法林對非瓣膜性心房顫動患者抗凝效果的臨床評價［J］.中國動脈硬化雜志，2022，30（9）：773-777.

［8］? 顧敏，顧翔.老年非瓣膜性房顫患者華法林抗凝強度的研究進展［J］.中華老年多器官疾病雜志，2019，18（3）：232-236.

［9］? WANG Y P，KEHAR R，IANSAVITCHENE A，et al.Bleeding risk in nonvalvular atrial fibrillation patients receiving direct oral anticoagulants and warfarin：a systematic review and meta-analysis of observational studies［J］.TH Open，2020，4（3）：e145-e152.

［10］? 侯曉林，曾慶華，陳旸，等.利伐沙班與華法林用于房顫導管消融術后療效及安全性的系統分析［J］.中國臨床藥理學雜志，2019，35（1）：83-86.

［11］? 吳立昊，廖禮君.不同華法林抗凝強度對老年穩定型冠心病合并非瓣膜性心房顫動臨床療效及安全性終點事件的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2020，18（15）：2472-2475.

［12］? 葉貞發，葉齊饒，賴心味.不同強度華法林抗凝對老年非瓣膜性房顫患者長期療效及預后的影響［J］.實用臨床醫藥雜志，2019，23（9）：55-58.

［13］? 王朋飛，楊成飛.華法林對房顫患者的療效及對凝血功能、血小板參數以及血流變化的影響［J］.血栓與止血學，2021，27（1）：66-68.

［14］? 白重陽，張惠中.華法林對房顫患者的凝血功能血小板參數以及血流變化的影響［J］.河北醫學，2020，26（1）：173-176.

［15］? 趙玉紅，陳凱峰，田蔚然，等.華法林對老年持續性房顫患者的療效［J］.心血管康復醫學雜志，2020，29（1）：98-100.

（收稿日期：2022-08-23）

（本文編輯王麗）