睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)與缺血性腦血管病研究進(jìn)展

作者簡(jiǎn)介：田雪勤（1997.04—），女，碩士，研究方向：腦血管病、睡眠，E-mail：tianxueqin0409@163.com通信作者：王英歌（1976.05—），女，博士，副教授，研究方向：腦血管病、康復(fù)、睡眠等，E-mail：yinggewang279@hotmail.com

摘要" 缺血性腦血管病是我國(guó)臨床常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，為我國(guó)社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)（PLMS）是不自覺(jué)的、有節(jié)律的肢體運(yùn)動(dòng)，通常指睡眠時(shí)異常的下肢的規(guī)律運(yùn)動(dòng)。大量證據(jù)表明，頻繁發(fā)作的夜間周期性腿部運(yùn)動(dòng)與高血壓、冠心病和缺血性腦血管病等其他疾病密切相關(guān)。本文對(duì)PLMS病理學(xué)機(jī)制以及其與缺血性腦血管病的關(guān)系研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞" 睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)；睡眠障礙；不寧腿綜合征；缺血性腦血管??；腦小血管病

Research Progress of Sleep Periodic Limb Movement and Ischemic Cerebrovascular DiseaseTIAN Xueqin1，2，ZHAO Gege1，JIANG Jing3，WANG Jiahao3，WANG Yingge2

（1 Graduate School of Dalian Medical University，Dalian 116044，China; 2 Affiliated Hospital of Yangzhou University，Yangzhou 225000，China; 3 Yangzhou university medical college，Yangzhou 225000，China）

Abstract" Ischemic cerebrovascular disease is a common clinical disease in China，and its incidence and mortality rate continue to rise，which brings a heavy burden to our society and families.Periodic limb movements in sleep（PLMS） are involuntary and rhythmic limb movements，which usually refer to the regular movements of abnormal lower limbs during sleep.A large amount of evidence shows that frequent nocturnal periodic leg movements are closely related to other diseases such as hypertension，coronary heart disease and ischemic cerebrovascular disease.In this paper，the pathological mechanism of PLMS and its relationship with ischemic cerebrovascular disease are reviewed.

Keywords" Periodic limb movement during sleep；Sleep disorder；Restless legs syndrome；Ischemic cerebrovascular disease；Cerebral small vessel disease

中圖分類號(hào)：R743；R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.01.069

缺血性腦血管病是我國(guó)臨床常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，為我國(guó)社會(huì)及家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，做好腦血管病相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查工作是防治腦梗死及其并發(fā)癥的關(guān)鍵［1-2］。先前的研究報(bào)道：急性腦血管疾病更易發(fā)生在夜間或醒來(lái)后不久（醒后卒中），對(duì)于腦血管病患者的睡眠問(wèn)題逐漸受到越來(lái)越多的重視［3］。睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)（Periodic Limb Movements in Sleep，PLMS）是卒中相關(guān)睡眠障礙的一種類型，多數(shù)研究認(rèn)為它可增加腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，早期識(shí)別診斷PLMS可能有助于缺血性腦卒中患者預(yù)后［4］。PLMS是指睡眠期間發(fā)生的不自覺(jué)的、有節(jié)奏的肢體運(yùn)動(dòng)，一般多發(fā)生于下肢，涉及大拇指的背曲運(yùn)動(dòng)，腳踝、膝蓋等部位也會(huì)出現(xiàn)規(guī)律的痙攣屈曲。PLMS與不寧腿綜合征（Restless Legs Syndrome，RLS）存在遺傳聯(lián)系，二者常伴隨發(fā)生，服用多巴胺激動(dòng)劑對(duì)于治療2種疾病均有效，說(shuō)明2種疾病與中樞神經(jīng)多巴胺能系統(tǒng)功能障礙有關(guān)［5-6］。隨著缺血性腦血管病發(fā)病率不斷升高以及其他睡眠問(wèn)題的出現(xiàn)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注PLMS障礙與腦梗死的關(guān)系。有研究指出，PLMS可能是新的腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)因素［7］。本文將對(duì)PLMS與缺血性腦血管病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制和干預(yù)方案進(jìn)行探討，以便早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早管理，延緩疾病進(jìn)展及不良預(yù)后。

1" PLMS的研究現(xiàn)狀

PLMS的特征是睡眠期間發(fā)生的不自覺(jué)的、有節(jié)奏的肢體運(yùn)動(dòng)，經(jīng)常涉及大拇指的背曲運(yùn)動(dòng)，腳踝、膝蓋等部位也會(huì)出現(xiàn)規(guī)律的痙攣屈曲。脛骨前?。═ibialis Anterior，TA）是PLMS發(fā)生最常涉及的肌肉（約75%），因此通常在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)中通常記錄脛骨前肌的運(yùn)動(dòng)［8］。PLMS的診斷依賴于夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，在整晚的多導(dǎo)睡眠圖中觀察到NREM期的短暫、刻板、重復(fù)的下肢運(yùn)動(dòng)是診斷PLMS的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，并不是所有夜間睡眠記錄中的腿部運(yùn)動(dòng)活動(dòng)都被認(rèn)為是PLMS。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（AASM）和國(guó)際不寧腿綜合征研究小組（IRLSSG）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：1）每次腿部運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間大于0.5 s但小于5 s；2）靜態(tài)基線以上的肌電圖（EMG）激活振幅≥8 mV；3）在90 s的周期內(nèi)至少進(jìn)行四次肌肉運(yùn)動(dòng)［9-10］。值得注意的是，呼吸相關(guān)的腿部運(yùn)動(dòng)（Respiratory-related Leg movements，RRLM）應(yīng)該從PLMS中排除。RRLM定義為在呼吸暫停、呼吸不足、呼吸費(fèi)力相關(guān)的覺(jué)醒或睡眠呼吸障礙事件開(kāi)始前0.5 s至結(jié)束后0.5 s內(nèi)發(fā)生的任何腿部運(yùn)動(dòng)。

周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（Periodic Limb Movement Index，PLMI）是指睡眠時(shí)每小時(shí)肢體運(yùn)動(dòng)的平均次數(shù)。一般來(lái)說(shuō)，成人的周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)（PLMI）＞15次/h，兒童＞5次運(yùn)動(dòng)/h被認(rèn)為具有臨床意義［11］。周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)＞15次/h的患者較易出現(xiàn)其他夜間易醒、白天嗜睡、焦慮抑郁等癥狀并且排除其他器質(zhì)性原因后，可診斷為周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙（PLMD），PLMD與軀體疾病的發(fā)生和預(yù)后有關(guān)［12］，但通常PLMD患者不能回憶自己睡眠過(guò)程中的動(dòng)作，因此醫(yī)生很難及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行治療。

PLMS在普通成年人群中的患病率可能為4%至11%［13］，兒童中患病率約為1.2%［14］。年齡是PLMS發(fā)生的最大的危險(xiǎn)因素［15］。大規(guī)模隊(duì)列研究表明，PLMI＞15/h的在基線平均年齡為54歲左右的患病率為30%［12-16］。PLMS發(fā)病率還具有種族差異性，在美國(guó)白人中的發(fā)病率為9%左右，而在黑人中為4%，目前尚缺乏亞裔人群的流行病學(xué)調(diào)查［17］。大多數(shù)不寧腿綜合征患者被發(fā)現(xiàn)伴有PLMS，約占80%～88%［18］。在高血壓3級(jí)的患者中，PLMS的發(fā)病率高達(dá)36.4%［19］。與健康人相比，有中風(fēng)病史的人可能有更高的PLMS患病率，高達(dá)47.5%［20］。腦小血管疾病患者的一項(xiàng)橫斷面觀察研究顯示，51.7%的患者PLMI＞20次/h［21］。

雖然目前的研究對(duì)RLS和PLMS的確切病因知之甚少，多數(shù)認(rèn)為PLMS該過(guò)程起源于腦干和脊髓的多巴胺能系統(tǒng)，多巴胺的缺乏是導(dǎo)致夜間肢體不自主運(yùn)動(dòng)增加的主要原因。BUCHER等［22］對(duì)RLS患者進(jìn)行功能磁共振檢查證明RLS患者的睡眠周期性腿部運(yùn)動(dòng)時(shí)小腦、紅核和腦干會(huì)出現(xiàn)過(guò)度活動(dòng)。不僅如此，多巴胺系統(tǒng)的激活是治療PLMS的最有效方法，故PLMS產(chǎn)生與多巴胺缺乏有關(guān)。此外，研究人員觀察到PLMS會(huì)出現(xiàn)在脊髓損傷患者中，他們認(rèn)為PLMS的產(chǎn)生與脊髓的傳導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不暢有關(guān)［23］。

值得注意的是，其他的科學(xué)家提出染色體6p21.1上BTBD9內(nèi)含子的常見(jiàn)變異可能是PLMS的風(fēng)險(xiǎn)因素［24］。此外，動(dòng)物模型和體外實(shí)驗(yàn)都表明鐵缺乏（Iron Deficiency，ID）與PLMS發(fā)病密切相關(guān)［25］，在回顧性分析治療PLMS的治療方法后，長(zhǎng)期補(bǔ)充鐵也可有效降低PLMI［26］。

2" PLMS導(dǎo)致腦血管疾病的發(fā)生機(jī)制

PLMS會(huì)增加腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且在卒中后持續(xù)擾亂睡眠結(jié)構(gòu)、減少總睡眠時(shí)間而對(duì)預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響［27］。在發(fā)生腿部運(yùn)動(dòng)之前，大腦特定區(qū)域的活動(dòng)可以被激活。一項(xiàng)韓國(guó)的研究報(bào)告稱，在PLMS發(fā)生之前的三秒鐘，腦部會(huì)從中央?yún)^(qū)域延伸到前額葉和后枕葉區(qū)域出現(xiàn)一段異常的Delta波，同時(shí)伴有心率的增加，后引起患者的微覺(jué)醒（Microarousals）［28］。PLMS伴隨著血壓和心率的短暫升高，尤其是當(dāng)PLMS伴有微覺(jué)醒時(shí)，這種效應(yīng)更加明顯［29］。FERRI等［12］也發(fā)現(xiàn)PLMS持續(xù)時(shí)間和微覺(jué)醒總時(shí)間之間具有顯著正相關(guān)。

在另一項(xiàng)關(guān)于心率變異性（Heart Rate Variability，HRV）的研究中，在PLMS時(shí)，反應(yīng)交感神經(jīng)興奮性的低頻/高頻值的增加，且該值與PLMS間歇時(shí)間成反比，即PLMS頻率與交感神經(jīng)興奮性成正相關(guān)［30］。在LISA等的研究中PLMS人群對(duì)比健康對(duì)照組及在PLMS爆發(fā)階段對(duì)比靜息期時(shí)低頻/高頻值均升高，這種變化在PLMS出現(xiàn)之前53 s且逐漸到達(dá)高峰，在PLMS停止50 s后恢復(fù)正常。這也提示了PLMS的發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加。綜上所述，頻繁的睡眠覺(jué)醒和微覺(jué)醒伴隨夜間異常的交感神經(jīng)興奮相關(guān)的微血管收縮，重復(fù)的夜間心率和血壓波動(dòng)可能是引發(fā)腦血管疾病發(fā)生的原因。

3" PLMS和缺血性腦梗死

PLMS可能通過(guò)影響缺血性腦梗死發(fā)病的危險(xiǎn)因素，增加老年人群罹患中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。HABA-RUBIO等［31］發(fā)現(xiàn)腦血管疾病相關(guān)因素，如肥胖、高血壓、糖尿病和睡眠呼吸暫停綜合征，在患有PLMD患者中更常見(jiàn)。PLMS可引發(fā)夜間反復(fù)的高血壓，且舒張壓升高更為明顯［32］。由于高血壓是老年人發(fā)生心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，故PLMS所致的血壓的波動(dòng)，是引發(fā)缺血性腦卒中的重要原因。PLMS還可能與血管炎癥和氧化應(yīng)激及動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。夜間血壓的反復(fù)波動(dòng)和睡眠時(shí)的神經(jīng)功能障礙也會(huì)引起血管收縮和內(nèi)皮損傷，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，加重血管動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。發(fā)現(xiàn)PLMS的發(fā)展伴隨著脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平的顯著增加［33］，這二者都是動(dòng)脈粥樣硬化的重要炎癥標(biāo)志物。

很多直觀的研究反映了PLMS是缺血性腦梗死發(fā)展的危險(xiǎn)或預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)基于美國(guó)退伍軍人的隨訪研究表明，不寧腿綜合征對(duì)中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)比為3.89（3.07～4.94），這提示不寧腿綜合征患者的中風(fēng)患病率要高得多。對(duì)比正常人群，患有腦卒中的PLMI更高，并且與中風(fēng)的不良預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析提示PLMI越高，發(fā)生腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)則越高［34］。BENBIR等［35］認(rèn)為PLMI＞15/h被認(rèn)為是中風(fēng)發(fā)生的一個(gè)預(yù)測(cè)因素，并與中風(fēng)患者的病情惡化和不良預(yù)后相關(guān)。黃雋英等也對(duì)170例急性腦梗死人群進(jìn)行前瞻性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：PLMS合并急性腦梗死患者比例較高，且易合并睡眠片段化，其中腔隙性腦梗死在合并PLMS患者中占比最高［36］。綜上所述，在缺血性腦梗死患者中合并PLMS的患者比例較大，PLMS不僅可以導(dǎo)致老年人群患腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增大，還可以繼發(fā)于急性中風(fēng)導(dǎo)致的不自主運(yùn)動(dòng)增多。

大量研究報(bào)道了PLMS可繼發(fā)于某些部位的腦梗死。這可能是由于卒中累及基底節(jié)、腦干等部位可引起皮質(zhì)脊髓束、腦橋核、皮質(zhì)腦橋小腦纖維損傷，或卒中導(dǎo)致神經(jīng)纖維束阻斷、脊髓去抑制而引起相應(yīng)癥狀［37］。LEE等［38］在2005年第一次報(bào)告了基底節(jié)腦梗死后患者出現(xiàn)了PLMS，且在服用了左旋多巴后患者好轉(zhuǎn)。而SUK［39］等報(bào)道了一側(cè)肢體PLMS后放射冠區(qū)域的急性缺血性卒中，以及腿部無(wú)力完全恢復(fù)后持續(xù)的PLMS，故他們認(rèn)為PLMS的發(fā)生可能與皮質(zhì)脊髓束損傷引起的皮層或皮層下抑制的喪失有關(guān)。

基于以上研究，PLMS與缺血性腦卒中之間的復(fù)雜關(guān)系可能是相向的，而當(dāng)前的橫斷面研究均不能較好地評(píng)估二者的因果關(guān)系，腦梗死后出現(xiàn)的PLMS相關(guān)的病理機(jī)制也需要進(jìn)一步驗(yàn)證，期待未來(lái)基于人群的大樣本前瞻性隊(duì)列研究以揭示二者之間的確切關(guān)系。

4" PLMS與腦小血管病

腦小血管?。–erebral Small Vessel Disease，CSVD）是指各種病因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所致的一系列臨床、影像和病理綜合征。它在老年人群中發(fā)病率極高，目前也成為引起缺血性腦梗死發(fā)病的重要原因［40］。在最近的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)PLMS與腦小血管疾病有關(guān)。KANG等［21］發(fā)現(xiàn)31例腦小血管病患者PLMS指數(shù)升高，與腦白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死以及擴(kuò)大的血管腔隙總負(fù)荷增加相關(guān)。BOULOS等［41］對(duì)30名患者的研究表明，腦白質(zhì)疏松的越嚴(yán)重的患者PLMS指數(shù)越高。OUYANG等［42］更進(jìn)一步研究得出腦小血管疾病的成像總負(fù)荷與周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)增加呈正相關(guān)。腦小血管病包含的腔隙性腦梗死與PLMS關(guān)系可能更密切［36］，這一現(xiàn)象可能是由于出現(xiàn)的夜間血壓升高導(dǎo)致顱內(nèi)小血管病變風(fēng)險(xiǎn)升高。

目前涉及腦小血管病與睡眠相關(guān)的文獻(xiàn)仍尚少，且結(jié)論不一。腦小血管病與認(rèn)知功能的聯(lián)系密切，故未來(lái)相關(guān)研究集中于PLMS是否可增加腦小血管人群的認(rèn)知功能損害，相關(guān)的研究正在進(jìn)行［43］。

5" 結(jié)論和未來(lái)方向

PLMS與腦血管疾病的關(guān)聯(lián)很難用單一機(jī)制來(lái)解釋。大量的臨床研究表明，PLMS與不同類型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，并且與腦血管疾病的關(guān)系也值得重視。目前對(duì)PLMS的仍較少，相較于呼吸性睡眠障礙，這是一種被低估了的睡眠問(wèn)題。因其不易被患者察覺(jué)可能導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)診斷及治療的機(jī)會(huì)。神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)該關(guān)注PLMS相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我們應(yīng)為相關(guān)患者進(jìn)行潛在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)存在睡眠問(wèn)題的患者進(jìn)行個(gè)體化篩查，以提高診斷率和治療率，對(duì)存在PLMS的患者早日實(shí)施干預(yù)，有利于改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。我們?nèi)孕枰嗟那罢靶匝芯縼?lái)證實(shí)PLMS與腦血管病的這種聯(lián)系，并闡明多巴胺能藥物對(duì)PLMS的長(zhǎng)期和短期影響，以便我們對(duì)腦血管疾病的治療和預(yù)防有新的認(rèn)識(shí)。

利益沖突聲明：無(wú)。

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