冠心病病人腸道菌群代謝物與冠狀動脈血流儲備的關系探討

張慧 楊勇江 肖珊 白一鋒 賈鴛鴦 靳春榮

摘要 目的：分析冠心病病人腸道菌群代謝物與冠狀動脈血流儲備（CFR）的關系。方法：選取5例冠心病合并胃腸道炎癥病人，5例單純冠心病病人，行靜息和負荷心肌灌注顯像（MPI）并計算CFR校正值，同時測定超敏C反應蛋白（hs-CRP）和氧化三甲胺（TMAO）及其前體。分析兩組上述指標的差異及各化驗指標與CFR的關系。結果：靜息狀態下，冠心病合并胃腸道炎癥組心率收縮壓乘積（RPP）、CFR低于單純冠心病組（P＜0.01）。冠心病病人hs-CRP與CFR呈負相關。結論：胃腸道炎癥可能影響冠心病病人CFR，hs-CRP可預測冠心病病人血管病變嚴重程度。

關鍵詞 冠心病；胃腸道炎癥；胃腸道微生物組；冠狀動脈血流儲備

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.05.021

基金項目 山西省重點研發計劃項目（No.201903D321181）

作者單位 1.山西醫科大學（太原? 030001）；2.山西醫科大學第一醫院（太原? 030001）

通訊作者 靳春榮，E-mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 張慧，楊勇江，肖珊，等.冠心病病人腸道菌群代謝物與冠狀動脈血流儲備的關系探討［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（5）：884-887.

動脈粥樣硬化性疾病認為是一種代謝性疾病和炎癥性疾病，相關研究顯示，腸道菌群紊亂的發生及腸道微生物產生的代謝產物，包括氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）、短鏈脂肪酸、膽汁酸等通過激活多種信號通路影響宿主的生理過程［1-2］，是冠心病發生的重要危險因素，腸道菌群已被證實可預測冠狀動脈疾病。

正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）是一種多功能成像技術，通過檢測示蹤劑在心肌內的放射活性及其分布，以每克心肌每分鐘單位體積的絕對定量評估心肌灌注，是無創評估心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）的金標準［3-4］。CFR是指冠狀動脈在最大程度充盈狀態下，冠狀動脈血流量（coronary blood flow，CBF）或MBF與靜息狀態下血流量之比［5］。CFR受到冠狀動脈管腔的結構及微循環阻力等多種因素的影響。多項研究顯示，CFR可預測主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），CFR受損病人不良心血管事件的風險提高［6-8］，預測動脈粥樣硬化性心血管疾病發生［9］，并作為合并糖尿病、慢性腎病、心臟同種異體移植血管病變及先心病患兒中［4，10-13］的預后標志物，預測其全因死亡率。

目前，CFR評估冠心病病人的預后作用已明確，本研究以CFR為重要參考指標，探討冠心病病人合并胃腸道炎癥時是否會加重血管病變，是否存在簡單經濟的指標預測冠心病病人心血管事件。分析冠心病病人腸道菌群代謝物與CFR的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選就診于山西醫科大學第一醫院的5例冠心病合并胃腸道炎癥病人，年齡（62.40±6.23）歲；同時選取5例單純冠心病病人，年齡（59.20±6.22）歲。為排除糖尿病和性別對CFR的影響，選取的病人均為男性且未合并糖尿病。本研究所有病人均簽署知情同意書。

納入標準：18～75歲的男性；經冠狀動脈造影診斷為阻塞性冠心病（至少1支冠狀動脈狹窄≥50%）；經消化道檢查診斷為胃十二指腸炎或胃十二指腸潰瘍。排除標準：腺苷過敏；基礎收縮壓＜90 mmHg；基礎心率＜40次/min；嚴重心律失常病人，如Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、心室纖顫、病態竇房結綜合征等；合并代謝綜合征，如糖尿病、慢性腎病等；基礎情況差，如腫瘤、感染、嚴重肝腎損傷等。

1.2 研究方法

MBF測定：使用的PET/CT設備為GE公司的64排Discovery VCT。收集病人站立位的腰圍、臀圍，檢查過程中行心電監測（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ導）及右上肢血壓監測。待病人心律穩定后，行低劑量CT掃描，先后進行靜息及負荷狀態的心肌核素顯像獲取圖像及數據。圖像處理使用ACQC軟件進行位移校正重建；使用Heartsee軟件分析圖像，Myovation軟件計算整體心功能參數，包括靜息和負荷狀態下血壓、心率、舒張末期容積（end-diastolic volume，EDV）、收縮末期容積（end-systolic volume，ESV）、每搏輸出量（stroke volume index，SV）、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、MBF及CFR（負荷和靜息MBF比值即為CFR）。

校正CFR計算步驟：校正靜息MBFi＝｛靜息MBFi×［∑（靜息動脈壓i×心率i）/n）］｝/（靜息動脈壓i×心率i）；校正CFR＝負荷MBFi/校正后的靜息MBFi（n代表本研究行PET心肌核素顯像的病人例數，i表示單個病人）。

血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、TMAO及其前體檢測：所有病人于檢查當日行PET/CT心肌灌注顯像前抽取5 mL外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定血清hs-CRP；氫氧化膽堿、甜菜堿、肌酐、左旋肉堿使用穩定同位素液相色譜/質譜法檢測TMAO及其前體。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0統計軟件及GraphPad Prism 9.0軟件對數據進行分析，符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料以例數、比值表示，采用Fisher確切概率法。采用單因素線性回歸分析各變量與CFR的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較（見表1）

2.2 兩組不同狀態心功能參數和血流動力學參數比較

靜息狀態下，冠心病合并胃腸道炎癥組RPP、CFR低于單純冠心病組，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 CFR和腸道菌群代謝物的單因素線性回歸分析

結果顯示：hs-CRP與CFR呈負相關［Y＝－0.100 0X＋5.812，R2＝0.546，P＝0.015］。詳見圖1。

3 討 論

多項研究表明，腸道菌群參與了各種疾病的發展，與心血管疾病的發展有關，腸道菌群組成和功能的改變，即腸道菌群失調加速了心血管疾病的進展［14-15］。相關研究顯示，各種微生物定植于人類胃腸道，并形成穩態參與維持胃腸道的健康狀態及生理功能，許多胃腸道炎癥疾病的發生與關鍵腸道菌群相對豐度改變的生態失調有關［16-18］。

由于糖尿病對心血管系統的影響，本研究排除了糖尿病及血糖異常的病人，比較了合并胃腸道炎癥的冠心病病人與單純冠心病病人的CFR，在此基礎上，進一步探討腸道菌群代謝物對CFR的影響。

TMAO的前體膽堿、甜菜堿或左旋肉堿等可被腸道菌群代謝為三甲胺，繼而在肝臟中氧化為TMAO，作為一種飲食衍生的腸道菌群宿主共代謝物，TAMO可能促進動脈粥樣硬化性心血管疾病的發展。一項長達10年的前瞻性研究納入了760例女性冠心病病人，證實了TMAO長期升高與冠心病風險較高相關［2］。有研究分析了急性冠脈綜合征病人TMAO水平與心血管風險事件的關系，結果顯示，TMAO可預測短期和長期心血管不良事件發生風險［19］。hs-CRP作為一種炎性標志物，已證實與疾病嚴重程度相關，可預測MACE的發生風險［20］。本研究通過測定冠心病病人TAMO及其前體和hs-CRP的水平，結果顯示，兩組CFR存在顯著差異，證實了CFR與冠心病合并胃腸道炎癥的相關性及hs-CRP與CFR的相關性。

綜上所述，本研究以CFR為觀察指標，胃腸道炎癥可加重冠心病病人血管病變的嚴重程度，炎癥指標hs-CRP可作為預測冠心病病人心血管事件嚴重程度的重要指標。本研究受限于樣本量較少，存在選擇偏倚，未證明TAMO與CFR的相關性，今后仍需進一步探討腸道菌群代謝物與CFR的相關性，并進行長期隨訪。

參考文獻：

［1］ YU H，LI L，DENG Y，et al.The relationship between the number of stenotic coronary arteries and the gut microbiome in coronary heart disease patients［J］.Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2022，12：903828.

［2］ HEIANZA Y，MA W J，DIDONATO J A，et al.Long-term changes in gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and coronary heart disease risk［J］.Journal of the American College of Cardiology，2020，75（7）：763-772.

［3］ HERZOG B A，HUSMANN L，VALENTA I，et al.Long-term prognostic value of 13 N-ammonia myocardial perfusion positron emission tomography added value of coronary flow reserve［J］.Journal of the American College of Cardiology，2009，54（2）：150-156.

［4］ BADARIN F A，ALJIZEERI A，ALMASOUDI F，et al.Assessment of myocardial blood flow and coronary flow reserve with positron emission tomography in ischemic heart disease：current state and future directions［J］.Heart Failure Reviews，2017，22（4）：441-453.

［5］ KAUFMANN P，CAMICI P.Myocardial blood flow measurement by PET：technical aspects and clinical applications［J］.J Nucl Med，2005，46（1）：75-88.

［6］ ZIADI M C，DEKEMP R A，WILLIAMS K A，et al.Impaired myocardial flow reserve on rubidium-82 positron emission tomography imaging predicts adverse outcomes in patients assessed for myocardial ischemia［J］.Journal of the American College of Cardiology，2011，58（7）：740-748.

［7］ TAQUETI V R，HACHAMOVITCH R，MURTHY V L，et al.Global coronary flow reserve is associated with adverse cardiovascular events independently of luminal angiographic severity and modifies the effect of early revascularization［J］.Circulation，2015，131（1）：19-27.

［8］ VON FELTEN E，BENZ D C，BENETOS G，et al.Prognostic value of regional myocardial flow reserve derived from 13 N-ammonia positron emission tomography in patients with suspected coronary artery disease［J］.European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，2021，49（1）：311-320.

［9］ NAYA M，MURTHY V L，TAQUETI V R，et al.Preserved coronary flow reserve effectively excludes high-risk coronary artery disease on angiography［J］.Journal of Nuclear Medicine，2014，55（2）：248-255.

［10］ PESONEN E，LIUBA P，ABURAWI E H.Review findings included diminished coronary flow reserve after surgery in children with congenital heart disease and inflammation［J］.Acta Paediatrica，2019，108（2）：218-223.

［11］ FEHER A，SRIVASTAVA A，QUAIL M A，et al.Serial assessment of coronary flow reserve by rubidium-82 positron emission tomography predicts mortality in heart transplant recipients［J］.JACC Cardiovascular Imaging，2020，13（1 Pt 1）：109-120.

［12］ KATO S，FUKUI K，KODAMA S，et al.Incremental prognostic value of coronary flow reserve determined by phase-contrast cine cardiovascular magnetic resonance of the coronary sinus in patients with diabetes mellitus［J］.Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance，2020，22（1）：73.

［13］ BAJAJ N S，SINGH A，ZHOU W N，et al.Coronary microvascular dysfunction，left ventricular remodeling，and clinical outcomes in patients with chronic kidney impairment［J］.Circulation，2020，141（1）：21-33.

［14］ JIN M C，QIAN Z Y，YIN J Y，et al.The role of intestinal microbiota in cardiovascular disease［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2019，23（4）：2343-2350.

［15］ LEWIS C V，TAYLOR W R.Intestinal barrier dysfunction as a therapeutic target for cardiovascular disease［J］.American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology，2020，319（6）：H1227-H1233.

［16］ KEETER W C，MA S，STAHR N，et al.Atherosclerosis and multi-organ-associated pathologies［J］.Seminars in Immunopathology，2022，44（3）：363-374.

［17］ ZHUANG X J，XIONG L S，LI L，et al.Alterations of gut microbiota in patients with irritable bowel syndrome：a systematic review and meta-analysis［J］.Journal of Gastroenterology and Hepatology，2017，32：28-38.

［18］ SANCHEZ-ALCOHOLADO L，CASTELLANO-CASTILLO D，JORDN-MARTNEZ L，et al.Role of gut microbiota on cardio-metabolic parameters and immunity in coronary artery disease patients with and without type-2 diabetes mellitus［J］.Frontiers in Microbiology，2017，8：1936.

［19］ LI X S，OBEID S，KLINGENBERG R，et al.Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide in acute coronary syndromes：a prognostic marker for incident cardiovascular events beyond traditional risk factors［J］.European Heart Journal，2017，38（11）：814-824.

［20］ WANG A T，LIU J，LI C G，et al.Cumulative exposure to high-sensitivity C-reactive protein predicts the risk of cardiovascular disease［J］.Journal of the American Heart Association，2017，6（10）：e005610.

（收稿日期：2023-06-15）

（本文編輯薛妮）