艾司氯胺酮聯合苯磺酸瑞馬唑侖對ERCP患者影響的meta分析

司文麗 張全意

濱州醫學院附屬醫院麻醉科，濱州 256600

內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）是目前進行胰膽管、膽囊檢查和治療的常規手段，具有創傷小、療效確切、術后住院時間短的特點。但其鏡下取石操作所用時間較長，且操作過程具備相對復雜性，同時會對患者的腸道、咽部、食管、口腔等造成一定損傷和刺激，容易導致患者的心血管系統和循環系統穩定性出現較大幅度波動［1］。ERCP是操作難度及風險相對較高的消化內鏡技術，對麻醉的要求也較高。

艾司氯胺酮是近年來逐漸推廣使用的一種具有鎮痛鎮靜的麻醉藥物，其具有輕微激活循環系統并且對呼吸抑制較弱的特點。但單獨作為ERCP手術操作中的鎮靜鎮痛劑使用，常會誘發不自主的體動、惡心嘔吐及興奮交感神經系統等種不良反應［2］。苯磺酸瑞馬唑侖屬于苯二氮類催眠鎮靜藥物的一種，通過與GABA受體結合，使神經元細胞膜的氯離子通道開放更頻繁，增加離子通道的通透性，氯離子順著濃度差進入到細胞里面，從而使細胞內膜電位出現超極化，降低興奮性，抑制神經元的電生理活動，減弱神經元的興奮性，進而減少機體活動，出現鎮靜、遺忘等反應。相比異丙酚，苯磺酸瑞馬唑侖對循環、呼吸的抑制更??；對比右美托咪定及咪達唑侖等，起效速度更快，患者的蘇醒也更為迅速，但它不具有鎮痛作用，只能與其他藥物一起使用才能用于進行ERCP的操作［3］。

目前，臨床上供進行ERCP操作選擇的麻醉方案有多種，各麻醉方案的組合使用均存在不同的優點和缺陷，尚且沒有明確最具有效性、最具安全性的麻醉藥物聯合使用方案［4］。艾司氯胺酮對循環系統有一定程度上的興奮激活作用，而瑞馬唑侖對其又具備輕微抑制作用，兩者聯合使用對患者自身的體內循環系統的穩定性影響較小，使患者的血流動力學方面更加穩定平衡［5-6］。

資料與方法

1.文獻納入與排除的相關標準

⑴納入標準：①選擇正在進行或已經完成的隨機對照試驗（RCTs）；②符合消化內鏡檢查的適應證；③美國麻醉醫師協會（ASA）Ⅰ～Ⅲ級；④不存在影響胃腸內鏡診療的其他基礎疾??；⑤能夠正常交流溝通。⑥干預措施：根據臨床用藥指南，試驗組使用艾司氯胺酮聯合苯磺酸瑞馬唑侖的麻醉方案；對照組則應用異丙酚、瑞馬唑侖及艾司氯胺酮等其中一種或聯合使用進行麻醉操作。⑦結局指標：不良事件（低血壓、呼吸抑制等）。⑵排除標準：①meta分析、案例研究或其他不符合篩選條件的研究等；②非RCTs；③拒絕行ERCP治療操作；④數據殘缺或有局限或重復發表；⑤兩項或更多研究由同一位作者發表，則選擇最新的數據來進行分析。

2.文獻檢索過程

對中國知網、維普、萬方、PubMed、Web of Science、Embase及Cochrance圖書館的數據庫按步驟進行相關檢索，為了獲得更多符合條件的實驗研究及相關文獻，還對相關參考文獻進行了檢索，檢索時限從建庫至2023年3月。文獻檢索語言分別為中文與英文。英文檢索式：“endoscopic retrograde cholangiopancreatography”or“ERCP”and“esketamine”and“remimazolam benzenesulfonate”。中文檢索式：“內鏡下逆行胰膽管造影術”或“ERCP”或“內鏡引導下逆行胰膽管造影術”或“治療性內鏡下逆行胰膽管造影術”或“逆行胰膽管造影術”和“艾司氯胺酮”和“苯磺酸瑞馬唑侖”。

3.文獻的篩選過程

由互不關聯的2名評審員分別提取數據，收集最后納入各項研究的數據，包括作者（尤其是第一作者）、發表時間、研究設計方案、樣本量、患者的性別及年齡、ASA分級、艾司氯胺酮與苯磺酸瑞馬唑侖的藥物用量、用藥濃度等。如果出現意見不一致的情況則由第3方評審員參與解決。

4.質量學評估

對納入文獻進行質量評估，評價其中可能影響評價指標的相關因素；出現意見不一致的情況則由第3方評審員參與解決。根據提取的信息和評價標準之間的 關系，偏倚的風險被劃分成“高”“低”或“不清楚”。最后，篩選得到6篇文獻全部達到低度偏倚風險，評價質量較高。6篇文獻中，其中4篇采用隨機數字表法來進行分組，1篇采用抽簽法隨機分組，1篇未描述具體隨機分組方法；6篇文獻均未提及盲法，是因為本研究對于不同組別的患者麻醉用藥及費用不同，并且在麻醉前需要取得患者及其家屬的麻醉知情同意書，因此不可能采用盲法；本次meta分析納入的研究結局報告數據均沒有丟失。所有納入研究均未說明是否存在其他方面的偏倚。見圖1、圖2。

圖1 6篇納入文獻的質量評估情況

圖2 6篇納入文獻的偏倚風險圖

5.統計分析

采用Review Manager 5.4版本來評估所選研究的結果。藥物的不良反應被報告為相對風險（RR）和95%置信區間（CI）。采用Ι2檢驗進行異質性評估，以α=0.05為檢驗水準，Ι2<50%采用固定效應模型進行分析。采用敏感性分析及漏斗圖對所得結果進行解析，評估出現的偏倚、誤差等。

結果

1.納入流程

文獻篩選過程見圖3，最終納入本meta分析的共有6項研究［1，4-8］。共納入532例患者，其中接受苯磺酸瑞馬唑侖與艾司氯胺酮聯合應用268例，右美托咪定與丙泊酚聯合應用218例，芬太尼與丙泊酚聯合使用46例，納入文獻具體特征見表1。

表1 6篇納入文獻的一般特征

圖3 文獻篩選過程

2.低血壓發生情況

6篇文獻經過異質性相關檢驗，I2=0%<50%，且Q檢驗后P=0.71>0.1，表明本次研究篩選文獻差異無統計學意義，可以采用固定效應來進行本分析。6個研究匯總后的RR值為0.29，95%CI為0.17～0.50，差異有統計學意義（Z=4.43，P<0.000 1），提示試驗組患者低血壓發生概率低于對照組，見圖4。

圖4 兩組行內鏡逆行胰膽管造影術患者低血壓發生率的森林圖

3.呼吸抑制發生情況

6篇文獻經過異質性的相關檢驗后，I2=0%<50%，且Q檢驗后P=0.86>0.1，表明本研究篩選所得文獻差異無統計學意義，可以采用固定效應進行分析。6個研究匯合總結的RR值為0.18，95%CI為0.08～0.38，差異有統計學意義（Z=4.46，P<0.05），提示試驗組患者呼吸抑制事件發生概率低于對照組，見圖5。

圖5 兩組行內鏡逆行胰膽管造影術患者呼吸抑制發生率的森林圖

4.偏倚檢驗

通過繪制漏斗圖的方法，對本次研究結果是否存在發表偏倚問題進行分析，見圖6、圖7。

圖6 6篇納入研究發表偏倚漏斗圈（低血壓發生情況）

討論

隨著醫學的發展，內窺鏡超聲（EUS）已經成為可以明確診斷及治療的醫療方式，其允許可視化的操作能達到以前無法到達的解剖位置和區域，并具備了獲得用于診斷組織的能力［9］。ERCP是診斷和治療胰膽管相關疾病的常用技術，由于其操作的復雜性，操作時間有時會延長，在保證患者生命安全的前提下，充分徹底鎮靜是手術過程中追求的理想狀態。全世界每年有數萬人接受ERCP診治，相關不良事件更常見于患有多種基礎疾病、身體狀況欠佳的老年患者中。由于個體的衰老使得各項功能儲備呈進行性下降，導致術中困難重重，選擇合理的麻醉藥品成為挑戰［10］。

目前，尚無有效、安全和令人滿意的ERCP麻醉方案［4］?，F在臨床使用頻率最高的是異丙酚聯合短效阿片類藥物的麻醉方案［11］。但大劑量異丙酚會提高心血管和呼吸系統并發癥的發生率［12］。大多數內窺鏡檢查需要在非氣管插管的情況下使用異丙酚進行深度鎮靜，這個由麻醉醫生實施的過程也被稱為監測麻醉護理［13］。此外，計劃進行ERCP的大多數患者都是老年人和身體狀況較差的患者，根據ASA分級大致為3級及以上，是ERCP中不良事件發生的重要潛在因素。因此，尋找一種對呼吸和循環抑制輕微、不良反應少、能減少異丙酚使用劑量或替代異丙酚的藥物，對于當前ERCP的麻醉是迫切的［14］。

瑞馬唑侖是一種在咪達唑侖基礎上改進的超短效苯二氮卓類麻醉藥物。經Kim等［13］研究表明，瑞馬唑侖可以達到類似于異丙酚的鎮靜鎮痛效果，聯合組患者的疼痛評分、鎮靜評分、疼痛介質均有明顯下降或改善，提示瑞馬唑侖可增強其他麻醉藥物的鎮靜鎮痛效果，具備一定的安全性和鎮靜作用。從藥理學特征的角度來分析，瑞馬唑侖可通過阻斷麻醉神經的神經遞質，減少前列腺素E2和白細胞介素17、痛覺介質的表達和分泌，進而使痛覺介質作用于外周神經末梢來緩解痛感。此外，在咪達唑侖的基礎上增加了丙酸甲酯側鏈來修飾瑞馬唑侖，從而可直接作用于γ-氨基丁酸A型受體，并通過這一途徑發揮一定的鎮靜作用［15］。

鹽酸氯胺酮是由Parke-Davis于1962年第一次開發出來的，而后又開發了右旋氯胺酮，即艾司氯胺酮［16］。與其他靜脈麻醉鎮靜藥物相比，氯胺酮最大的優點是鎮痛作用強，對患者的呼吸循環系統影響很微弱。與傳統氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更強的鎮痛作用和更高的體內清除率，但用量僅為氯胺酮的一半［17］。Yang等［17］報道了在老年患者胃腸鏡檢查操作過程中，將艾司氯胺酮作為異丙酚靶控輸注的輔助藥物的有效性。有研究發現，在接受ERCP的患者中使用低劑量（0.15 mg/kg）的氯胺酮和異丙酚，發現使用低劑量的艾司氯胺酮可顯著減少異丙酚的使用劑量［18］。艾司氯胺酮作為一種手性環己酮衍生物，具有麻醉和鎮痛作用，增加其劑量與催眠藥物合用，能夠作為誘導和全身麻醉的補充［7］。艾司氯胺酮在體內被肝微粒體酶水解成為仍然具備藥理活性的物質—甲氯胺酮，其麻醉效能相當于右旋氯胺酮的1/5至1/3，但其消除半衰周期比較長。即患者從麻醉中清醒后，艾司氯胺酮此時仍發揮著一定的鎮痛作用。此外，艾司氯胺酮還具備抵抗炎癥反應的作用，其原理是可以抑制氧自由基刺激產生的炎癥細胞相關釋放過程，減少白細胞分泌腫瘤壞死因子、白細胞介素等多種細胞因子，以此來減輕機體的炎癥反應［8］。

本文探討苯磺酸瑞馬唑侖聯合艾司氯胺酮在ERCP中的應用效果，結果表明，甲苯磺酸瑞馬唑侖聯合艾司氯胺酮用于ERCP有較為理想、滿意的麻醉效果，其對患者呼吸循環影響微弱，術后蘇醒快速，安全性更高［19］。艾司氯胺酮還可以應用于宮腔鏡手術，圍手術期不良反應發生率也低［20］。同時，針對可能存在的精神癥狀，如幻覺、噩夢及術后認知功能障礙等，通過Brice問卷和改良Likert夢境評分量表對患者的夢境進行定性（正性、中性、負性）發現，認為艾司氯胺酮復合丙泊酚鎮靜、鎮痛能使無痛腸鏡檢查患者產生更佳的情緒狀態［21］。也有研究表示，在減肥手術中以氯胺酮、右美托咪啶、丙泊酚的無阿片靜脈全憑麻醉方案能明顯降低術后惡心嘔吐的發生率［22］。另外，以氯胺酮、右美托咪啶、利多卡因的無阿片麻醉方案能安全和有效用于患有嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥肥胖患者的腹腔鏡減肥手術和肥胖孕婦的剖宮產手術［23］。瑞馬唑侖聯合阿芬太尼用于老年患者無痛胃腸鏡檢查中，可以縮短患者蘇醒時間，改善認知功能，減輕對患者血液動力學的影響［24］。

本meta分析具有局限性，經過專員的嚴格篩選，最后納入6篇文獻，數量較少；不同的研究環境、研究對象、藥物品類、藥物劑量、操作方式等均存在一定差異，本研究僅針對患者低血壓、呼吸抑制發生率進行分析，可以納入更多參考數據例如其他生命體征或炎癥指標等。因此，需要更大的樣本量來證實本meta分析的結論。

作者貢獻聲明司文麗：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析；張全意：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻