貝伐珠單抗聯合TC方案治療晚期復發(fā)性卵巢癌患者的效果

岳紅 陳文華 范志剛 張淑蓮 常捷芳

1漢中市中心醫(yī)院婦科，漢中 723000；2漢中市中心醫(yī)院檢驗科，漢中 723000；3三二〇一醫(yī)院腫瘤科，漢中 723000

卵巢癌是全球范圍內婦科惡性腫瘤中的主要死因之一，其術后復發(fā)率居婦科惡性腫瘤第3位，嚴重影響女性健康［1］。由于卵巢癌在早期通常無明顯癥狀，導致大多數患者在診斷時已處于晚期，大大增加治療難度。有效的治療策略對于提高晚期卵巢癌患者的生存率和生活質量至關重要［2］。TC（紫杉醇/卡鉑）方案是卵巢癌標準治療中的一個重要組成部分，但對處理復發(fā)性晚期卵巢癌時其療效往往有限，患者生存期不容樂觀［3］。近年來，靶向治療和免疫治療的興起為晚期卵巢癌治療提供了新的思路。貝伐珠單抗作為一種人源化單克隆抗體，通過抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），阻斷腫瘤血管生成，顯示出在多種實體瘤中的治療潛力［4］。本研究旨在評估貝伐珠單抗聯合TC方案治療晚期復發(fā)性卵巢癌患者的臨床效果，為臨床治療提供參考。

資料與方法

1.一般資料

選取2017年11月至2022年11月漢中市中心醫(yī)院收治的92例復發(fā)性晚期卵巢癌患者進行隨機對照試驗，采用隨機數表法將其分為對照組和觀察組，各46例。對照組年齡32～78（52.34±8.45）歲；病理類型分布：黏液性癌5例，漿液性癌29例，子宮內膜樣腺癌7例，透明細胞癌3例，成人型顆粒細胞瘤1例，鱗狀細胞癌1例；國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，IFGO）分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期22例。觀察組年齡31～78（53.21±9.67）歲；病理類型分布：黏液性癌3例，漿液性癌30例，子宮內膜樣腺癌8例，透明細胞癌3例，成人型顆粒細胞瘤1例，鱗狀細胞癌1例；FIGO分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期23例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），具有可比性。

本研究經漢中市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（［2023］倫委審批第（37）號）。

納入標準：⑴符合《復發(fā)性卵巢惡性腫瘤的診治規(guī)范》［5］中的診斷標準，且經病理學證實；⑵既往接受過至少一線標準化療，且出現復發(fā)；⑶臨床確診為晚期卵巢癌（FIGO分期Ⅲ或Ⅳ期）；⑷預估生存期≥6個月；⑸患者自愿參加臨床試驗，并簽署知情同意書。

排除標準：⑴存在腦轉移或其他中樞神經系統(tǒng)病變；⑵有嚴重心臟疾病史，如不穩(wěn)定心絞痛、近期心肌梗死或嚴重心律失常；⑶主要臟器功能異常；⑷同時患有其他活動性惡性腫瘤或在過去5年內有其他惡性腫瘤史；⑸存在任何可能影響藥物吸收、代謝或排泄的疾病。

2.方法

對照組僅接受標準TC方案治療。靜脈滴注175 mg/m2紫杉醇（四川江宇制藥有限公司生產，國藥準字H20203702，規(guī)格5 ml/30 mg），滴注時間大約為3 h，每3周1次；卡鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H10920028，規(guī)格100 mg/支）劑量經肌酐清除率、AUC=5計算所得后，以5 mg（/ml·min）靜脈滴注1 h，每3周1次。觀察組在標準TC方案的基礎上加用貝伐珠單抗（Roche Diagnostics GmbH生產，國藥準字SJ20170035，規(guī)格4 ml/100 mg）治療。貝伐珠單抗劑量7.5 mg/kg，每3周1次，與紫杉醇和卡鉑同靜脈滴注日給藥。整個療程持續(xù)6個周期，總時長約18周。

3.觀察指標

⑴臨床療效：治療6個周期后評估患者治療效果。參考實體瘤療效標準［6］分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（disease stability，SD）和疾病進展（disease progression，PD）。CR表示所有卵巢癌病灶消失；PR表示卵巢癌病灶總體積減少至少30%；SD表示未達到CR、PR標準，CR和PR穩(wěn)定時間持續(xù)至少4周；PD表示卵巢癌病灶總體積增加至少20%或出現新病灶。疾病緩解率為CR和PR之和在總例數中的占比。⑵腫瘤標志物：于治療前和治療6個周期后采集患者靜脈血，采用酶聯免疫吸附法測定糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）和VEGF水平。⑶治療后1年生存率：以患者開始接受治療的日期作為起始點，在治療周期結束后定期通過門診隨訪、電話訪問或微信、短信等方式了解患者生存狀態(tài)。⑷生存質量：采用卡氏功能狀態(tài)量表［7］（Karnofsky Performance Status Scale，KPS）對患者治療前后生存狀態(tài)進行評估，評分范圍0～100分，以10分為一個等級劃分，分數越高表示患者的功能狀態(tài)越好。（5）不良反應發(fā)生情況：根據世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應分級標準［8］對患者治療期間的不良反應進行評價，根據嚴重程度分為Ⅰ～Ⅴ級，等級越高越嚴重。記錄的主要不良反應包括骨髓抑制、消化道反應、肝腎損傷、高血壓、蛋白尿和血栓栓塞等。

4.統(tǒng)計學方法

應用SPSS 25.0分析處理數據。腫瘤標志物水平和KPS評分以（±s）表示，符合正態(tài)分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗。臨床療效、1年生存率和不良反應分級情況以例（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.兩組臨床療效比較

治療6個周期后，觀察組疾病緩解率高于對照組（χ2=7.771，P=0.005）。見表1。

表1 兩組復發(fā)性晚期卵巢癌患者臨床療效比較

2.兩組腫瘤標志物比較

治療后，觀察組CA125、HE4、CA199和VEGF水平均低于對照組（均P<0.05）。見表2。

表2 兩組復發(fā)性晚期卵巢癌患者治療前后腫瘤標志物比較（±s）

表2 兩組復發(fā)性晚期卵巢癌患者治療前后腫瘤標志物比較（±s）

注：對照組接受標準紫杉醇/卡鉑方案治療，觀察組在對照組基礎上聯合貝伐珠單抗治療；CA125為糖類抗原，HE4為人附睪蛋白4，CA199為糖類抗原，VEGF為血管內皮生長因子

組別觀察組對照組t值P值例數46 46 CA125（IU/ml）治療前515.18±35.42 518.60±37.65 0.449 0.655治療后67.43±9.27 92.65±10.07 12.497<0.001 HE4（pmol/L）治療前277.76±38.18 280.21±39.29 0.303 0.762治療后125.48±21.83 165.54±26.08 7.989<0.001 CA199（U/ml）治療前93.51±10.35 94.18±10.74 0.305 0.761治療后40.68±5.12 50.37±5.79 8.503<0.001 VEGF（ng/L）治療前528.91±69.71 534.61±71.27 0.388 0.699治療后319.58±51.26 363.65±59.78 3.796<0.001

3.兩組預后及生活質量比較

觀察組治療后1年生存率高于對照組（χ2=7.640，P=0.006）；觀察組KPS評分高于對照組（t=4.832，P<0.001）。見表3。

表3 兩組復發(fā)性晚期卵巢癌患者預后及KPS評分比較

4.兩組不良反應發(fā)生情況比較

兩組主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應和肝腎損傷；觀察組與對照組各不良反應發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。見表4。

表4 兩組復發(fā)性晚期卵巢癌患者不良反應分級情況比較[例（%）]

討論

卵巢癌由于其隱匿性和高復發(fā)率，常常依賴于化療來控制疾病進展和提高生存率［9］。在眾多化療方案中，TC方案由于其顯著的抗腫瘤效果而被廣泛應用于卵巢癌治療。紫杉醇作為一種微管穩(wěn)定劑，是從紅豆杉樹皮中提取的天然化合物，它通過阻止微管蛋白解聚，導致細胞骨架穩(wěn)定化，從而阻斷細胞分裂的關鍵步驟，抑制癌細胞增殖［10-11］。卡鉑則屬于鉑類化療藥物，其作用機制是形成DNA交聯，干擾DNA的正常復制和轉錄過程，導致癌細胞死亡［12］。這種雙重作用機制的結合，使得TC方案在抑制卵巢癌的生長和轉移方面表現出更高的療效。但是，在臨床長期治療中，患者耐藥性的產生往往導致治療效果欠佳。卵巢癌患者在經歷了初次化療后，即使短期內達到臨床緩解，也可能在后續(xù)的治療過程中出現耐藥性［13］。耐藥的卵巢癌細胞能夠抵抗常規(guī)化療藥物的殺傷作用，從而在體內存活并繼續(xù)繁殖，這些細胞的積累最終導致疾病復發(fā)，且復發(fā)后的卵巢癌往往更難治療［14］。在這種背景下，貝伐珠單抗的引入為卵巢癌的治療帶來了新的希望。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成藥物，目前已成為臨床化療卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌的主要手段［15-17］。Tanigawa等［18］的研究表明，貝伐珠單抗與靜脈化療方案的連續(xù)應用在治療晚期卵巢癌方面比單獨靜脈化療更為有效，能顯著延長患者無進展生存期。葛艷等［19］應用紫杉醇、奈達鉑聯合貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌，發(fā)現聯合方案效果理想，可有效改善患者免疫細胞和腫瘤標志物水平。在本研究中，貝伐珠單抗聯合TC方案治療后，卵巢癌疾病緩解率、1年生存率和KPS評分均顯著高于單一TC方案治療。貝伐珠單抗的加入可能通過多種機制增強了化療的效果：貝伐珠單抗能夠減少卵巢癌腫瘤內的異常血管形成，規(guī)范化殘余血管，降低腫瘤內部間質壓力，使得化療藥物更容易滲透，從而增加治療藥物到達腫瘤細胞的效率［20］；貝伐珠單抗的抗血管生成作用直接剝奪了腫瘤生長所需的關鍵資源，限制了腫瘤細胞在原位的生長，也減少了它們通過血液循環(huán)遷移到遠端器官的能力，減少了腫瘤轉移的可能性［21-22］；貝伐珠單抗通過調節(jié)炎癥細胞的浸潤、細胞因子的釋放以及細胞間相互作用等微環(huán)境因素增強化療藥物對卵巢癌細胞的殺傷效果［23-24］。這些效應的疊加使得貝伐珠單抗聯合TC方案在治療晚期卵巢癌方面表現出了較高的效率，也延長了患者的生存期，并改善了患者的生活質量。

癌癥治療中，血清腫瘤標志物的水平變化通常被視為治療進展和療效評估的重要指標。在本研究中，治療后，觀察組CA125、HE4、CA199和VEGF水平均低于對照組。CA125是卵巢癌中最常用的生物標志物，其水平通常與腫瘤的大小、活性和侵襲性密切相關［25］。當CA125水平下降時，意味著腫瘤負擔降低，腫瘤細胞數量和活性下降，表明治療方案對于控制疾病進展是有效的。HE4是一種新型腫瘤標志物，其水平與腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡密切相關［26］。當HE4水平下降時，這可能意味著腫瘤細胞的生長速度減慢，活性降低，表明貝伐珠單抗聯合TC方案有效抑制了腫瘤細胞的增殖。CA199主要與黏液性卵巢癌相關，其水平的變化能夠反映腫瘤的活性和生物學行為［27］。與CA125類似，CA199水平的下降可能反映了化療藥物作用增強。VEGF是血管生成過程中的關鍵調控因子，其水平的顯著下降標目貝伐珠單抗可抑制血管生成。這種作用對于限制腫瘤的生長和轉移至關重要，因為腫瘤的生長需要充足的血液供應來獲取養(yǎng)分和氧氣。通過減少腫瘤血管的形成，貝伐珠單抗有效切斷了腫瘤的生命線［28］。這一結果與張善存等［29］的研究結果相近。本研究結果還顯示，兩組各不良反應發(fā)生率相比，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），表明貝伐珠單抗的加入并未顯著增加治療的毒性風險，聯合治療方案具有可接受的安全性水平。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合TC方案在治療晚期復發(fā)性卵巢癌患者方面相比單一TC方案更有效，可提高疾病緩解率、1年生存率及改善KPS評分，同時未顯著增加不良反應風險。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明岳紅：醞釀和設計試驗，分析/解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱；陳文華：采集數據，分析/解釋數據，統(tǒng)計分析；范志剛：獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；張淑蓮：對文章的知識性內容作批評性審閱，指導，支持性貢獻；常捷芳：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，指導，支持性貢獻