基于決策樹模型的坤泰膠囊治療更年期綜合征的藥物經濟學評價

王福平 劉 毅 崔 鑫 謝雁鳴

更年期綜合征（menopausal syndrome, MS）指婦女在圍絕經期出現的由于卵巢功能衰減和雌激素水平下調而導致的以潮熱煩躁、心悸、月經紊亂等為主要表現的一種綜合征[1]。在女性一生中30%～40%的時間處于更年期，其中約50%更年期婦女會發生MS[2]。同時，MS會造成失眠、抑郁、焦慮、乳腺癌、心腦血管疾病、骨質疏松及干眼癥等多種精神或軀體疾病的發病風險增加[3-8]。MS是常見病、多發病，具有較大的危害性，會造成個人、家庭乃至社會的經濟負擔增加。目前，MS主要藥物治療手段為激素替代療法（hormone replacement therapy,HRT），盡管有多種藥物選擇，但HRT往往會導致偏頭痛、惡心、情緒改變、血栓形成等不良反應并會造成乳腺癌、神經膠質瘤等疾病發病風險增加[9-12]。因而尋求安全、有效、經濟的非激素藥物療法對MS的治療具有重要臨床意義。

中醫稱MS為絕經前后諸證，認為其發病是由于婦女腎虛所致的陰陽兩氣不平衡，主要證型為腎陰虛證[13]。坤泰膠囊系由張仲景名方黃連阿膠湯加減所得，由熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓6味中藥組成，具有滋陰降火、除煩安神之功，目前的研究證實其能明顯改善腎陰虛型MS的主要臨床癥狀，具有安全性及有效性[14-16]。但該藥治療MS的經濟性則缺乏相應評估，為明確坤泰膠囊治療MS的經濟性，本文采用決策樹模型基于一篇已發表的Meta分析進行藥物經濟學評價以進一步明確該藥的經濟性，為醫師和患者臨床使用提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究目的

根據一項已發表的Meta分析評價坤泰膠囊治療MS的經濟性，為合理配置藥品資源提供參考依據。

1.2 研究角度

以衛生體系角度為研究角度，即以某項醫療干預帶來的衛生資源的消耗和給醫療系統內的患者帶來的效益為主要考量。研究中MS的干預成本僅涉及藥品成本和不同干預措施治療費用的直接醫療成本。

1.3 檢索策略

檢索國際衛生技術評估機構網絡（International Network of Agencies for Health Technology Assessment,INAHTA）、EMBASE、PubMed、Cochrane library、ClinicalTrail.gov以及中國生物醫學文獻服務系統、中國期刊全文數據庫、中文期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺等中、英文數據庫，檢索時限為建庫至2023年8月31日，語言為中文和英文，研究類型為隨機對照試驗（randomized controlled trials,RCTs）、Meta分析、學位論文、會議論文等文獻以及企業提供的未發表的灰色文獻，從而獲得坤泰膠囊治療MS的相關RCTs和系統評價及Meta分析類研究。中文檢索詞：（坤泰膠囊OR坤泰）AND更年期綜合征AND（臨床研究OR臨床觀察OR療效觀察OR臨床療效OR臨床評價OR臨床試驗OR系統評價OR系統綜述OR Meta分析）；英文檢索詞：Kuntai Capsule、Climacteric syndrome等，并結合各數據庫的特征聯合主題詞及自由詞以綜合檢索。

1.4 研究對象及干預措施

中國的MS患者。試驗組干預措施為坤泰膠囊+激素類藥物；對照組干預措施為激素類藥物。其中激素類藥物包括：雌二醇屈螺酮片、芬嗎通、戊酸雌二醇、結合雌激素、戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片復合包裝、替勃龍、尼爾雌醇等雌孕激素類藥物，療程為2～3個月。結局指標：本研究的療效判定標準與所納入分析中文獻的療效判定標準一致。

1.5 模型結構

本研究采用決策樹模型對坤泰膠囊聯合雌激素類藥物vs.雌激素類藥物干預MS進行成本-效果分析。根據已發表的Meta分析所得出的相關效果指標（治療3個月后Kupperman評分）對兩種治療方案的經濟性進行評價。圖1所示即為本文所用模型結構。本模型主要對兩種治療方案短期內（模擬時間跨度90 d）的經濟性進行評價。

圖1 決策樹模型結構

1.6 藥物成本參數

本研究中對不良反應的處理成本不作考慮，因此MS治療的平均費用及坤泰膠囊費用之和即坤泰膠囊組患者的直接醫療成本，而對照組患者的直接醫療成本只包括MS治療費用。本研究MS治療的平均費用來源于文獻[17]，文獻報道2016年中國環境下MS的平均治療費用為958.30元（最小值766.64元，最大值1 149.96元），并根據醫療保健消費價格指數將費用調整到2021年，即平均費用為1 095.78元（最小值876.62元，最大值1 314.94元）。兩組患者的直接醫療成本見表1～2。

表1 坤泰膠囊藥品成本信息

表2 坤泰膠囊組和對照組干預措施的直接醫療成本(元)

1.7 效果參數

本研究的效果參數來源于1篇公共數據庫收錄的Meta分析研究[18]，效果參數為兩種干預措施干預3個月后的Kupperman評分。各干預措施組的效果參數見表3。

表3 各干預措施組的效果參數(分)

1.8 分析方法

本研究基于決策樹模型進行成本-效果分析和敏感性分析，模型構建使用Treeage Pro 2018.2.1軟件。基礎分析為成本-效果分析，即計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness analysis, ICER），基礎分析的患者意愿支付（willingness to pay, WTP）閾值則參考2022年國家統計局公布的人均可支配收入（36 883元）[19-20]。敏感性分析考慮坤泰膠囊藥品單價、患者服藥依從性、患者服藥天數、MS治療的平均成本、兩組效果參數等變量。

單因素敏感性分析結果可視化為旋風圖（Tornado diagram）。MS治療的平均費用、坤泰膠囊的藥品單價、不同干預措施下的效果參數數據變化區間從文獻或數據庫中獲得，使用基礎值的95%CI或基礎值上下浮動20%作為參數的上下限。

概率敏感性分析假設成本參數服從Gamma分布，效果參數服從Beta分布，患者用藥依從性、患者服藥天數服從Uniform分布。具體參數設定見表4。概率敏感性分析基于Monte Carlo Simulation實現，進行1 000次二階蒙特卡洛模擬計算后繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖進行結果展示。

表4 敏感性分析參數設定

1.9 經濟性研究質量評價

本研究對經濟學研究的質量評價采用了CASP清單。CASP清單是由英國牛津循證醫學中心根據Drummond等提出的10個衛生經濟學評價準則[21]進行修改制訂而成。該清單從經濟學評價的有效性、成本-效果的測量評估、研究結果對當地人購買服務的幫助3個方面提出了評選項目[21]。清單共包括12個項目，A部分對應4個項目，目的是考察研究結果是否可信；B部分有5個項目，目的是評價和比較干預效果和成本；C部分有3個項目，目的是考察研究是否適用于當地人群，是否會提高當地人的意愿支付價格。所有項目均用“是”“未報告”“否”3項來判斷。前兩個項目是篩選問題，如果判斷結果均為“是”，則繼續后面的項目，后面10個項目均是細節問題。

2 結果

2.1 基礎分析結果

利用模型結構，對兩種治療方案的成本和效果參數進行成本-效果分析，得出結果如表5所示。坤泰膠囊組的直接醫療成本為1 851.78元，效果為7.58分，對照組的直接醫療成本為1 095.78元，效果為12.01分，坤泰膠囊組比對照組花費更多，但也獲得更好的效果，因此需要進一步計算ICER。坤泰膠囊組與對照組比較的增量成本是756元，增量效果是-4.43分，兩組的ICER值為-170.65元，即相比于激素類藥物，使用坤泰膠囊聯合激素類藥物治療MS患者Kupperman評分每多改善1分需多花費170.65元。如果患者WTP值超過170.65元，坤泰膠囊聯合激素類藥物療法更具有經濟性，否則激素類藥物療法更具有經濟性，將2022年人均可支配收入作為參考閾值進行基準分析，ICER約等于人均可支配收入的0.46%。因此，本研究認為，在假定患者的WTP閾值為2022年人均可支配收入的情況下，坤泰膠囊聯合激素類藥物方案相比單用激素類藥物方案更經濟。

表5 成本-效果分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1單因素敏感性分析本研究對參與模型構建的5個重要參數進行了單因素敏感性分析，并將結果可視化為旋風圖，如圖2所示，坤泰膠囊組效果參數是影響研究結果的最主要因素，此外，對照組的費用和用藥時間也對結果有影響。

圖2 單因素敏感性分析結果

2.2.2概率敏感性分析根據各參數的點估計值和參數變化范圍，用Treeage Pro 2018.2.1軟件對各參數進行了1 000次二階蒙特卡洛模擬，假設患者WTP的變化范圍是0～3 218.9元，得到了成本-效果可接受曲線，見圖3。當WTP低于180元時，對照組更經濟的概率高于50%，當WTP高于180元后，則坤泰膠囊組更經濟的概率超過了對照組。概率敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析結果較為穩健。

圖3 成本-效果可接受曲線

ICER的1 000蒙特卡洛模擬中，98%散點均在患者WTP閾值線以下。見圖4。

圖4 成本-效果散點圖

2.3 經濟性研究質量評價

本研究以Meta分析結果為基礎，應用成本-效果分析法分析坤泰膠囊聯合激素類藥物治療MS的經濟性，分別從研究角度、干預成本和效果、貼現率、結果評價的閾值說明以及敏感性分析等方面對研究質量進行評價，未對成本和效果做明確的貼現率調整，由于研究時限未統一的局限性，不能完全轉換到目前環境，除以上兩點外其他評價條目均可靠，結果基本明確。見表6。

表6 坤泰膠囊治療MS經濟學評價的CASP清單

3 討論

本文從衛生體系角度出發，基于文獻數據庫中收錄的Meta分析結果構建了坤泰膠囊治療MS的決策樹模型結構，對比分析了坤泰膠囊聯合激素類藥物與單獨使用激素類藥物兩種方案治療MS的經濟性。模型模擬結果表明，MS患者用藥治療90 d，坤泰膠囊治療方案有較高的成本，同時效果參數也較高，ICER為170.65元，即相比于激素類藥物方案，使用坤泰膠囊聯合激素治療MS患者Kupperman評分每多改善1分需多花費170.65元，該數值約為2022年人均可支配收入的0.46%倍。敏感性分析結果與基礎分析結果一致，表明基礎分析結果較為穩健。因此，如果假設患者WTP閾值為2022年人均可支配收入，坤泰膠囊聯合激素類藥物與單用激素類藥物相比在改善MS患者Kupperman評分方面具有更好的經濟性。

單因素敏感性分析結果表明，敏感參數對本研究結果存在較大的影響。若臨床研究數值為敏感性參數，即意味著當出現新的臨床研究，就會導致研究結果發生反轉，所以若想要研究結果更可靠，則需有更小的可信區間，或標準誤更小的區間估計，建議后續開展更高質量的臨床研究。

本研究的效果數據主要依賴于1篇Meta分析結果，因此有一些局限性。同時，本研究基于人均可支配收入作為患者WTP閾值的假設進行分析，因而研究結論僅在該假設下成立，結果仍需進一步的檢驗。由于公開數據統計時間存在一定差異，本研究的WTP值的參考閾值、藥品單價、醫療保健指數等參數難以統一年份，這也是本研究的局限性之一。此外，由于數據的可獲得性，本研究僅對患者治療前后Kupperman評分指標進行了短期的成本-效果分析，建議可在今后的研究中挖掘更多數據，使用兼顧短期和長期的藥物經濟學模型進行評估，以進一步提高研究結果的適用性。