卡介苗治療中高危非肌層浸潤性膀胱癌復發時間與不良反應的關系

曹 愷 劉 川* 楊俊杰

膀胱癌是常見的泌尿系統惡性腫瘤，約70%是非肌層浸潤性膀胱癌[1]。經尿道膀胱腫瘤切除（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）聯合術后藥物膀胱灌注是中高危非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）的標準治療方案，目前，卡介苗（bacillus calmette guerin,BCG）被認為是效果最好的免疫灌注藥物之一，但不良反應較多，不少患者BCG灌注治療后出現不同程度的不良反應及復發[2]，對患者的生命質量和對抗疾病的信心有較大影響，因此對NMIBC患者行BCG膀胱灌注治療的復發時間與不良反應之間的關系進行研究具有重要的現實意義[3-4]。本研究就NMIBC患者行BCG膀胱灌注治療的復發時間與不良反應之間的關系進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2021年6月重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科收治的接受BCG膀胱灌注的550例中高危NMIBC患者作為研究對象，其中男415例，女135例，年齡42～76歲，平均（61.28±7.18）歲；腫瘤直徑＜3 cm者419例，腫瘤直徑≥3 cm者99例，另有32例腫瘤大小不確定；TNM分期：Ta期86例，T1期441例，Tis期23例；低級別癌149例，高級別癌379例，另有22例分級不明確；病情嚴重程度：中危144例，高危406例。

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）臨床資料完整；2）中高危NMIBC：滿足原發、單發、低級別尿路上皮癌、腫瘤直徑＜3 cm且無原位癌即為低危，除低危外均為中高危[5]；3）自愿參與研究，簽署了知情同意書。

排除標準：1）隨訪脫落；2）未嚴格遵照醫囑接受治療；3）不良反應不明確；4）合并嚴重臟器功能障礙。

1.3 治療方法

將BCG（上海生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S20013039）120 mg與0.9%氯化鈉注射液50 ml配備BCG懸液，經尿道插管注入膀胱中，持續保留2 h，期間叮囑患者每隔30 min更換體位，分為仰臥位、俯臥位、左側臥位和右側臥位，2 h后排出體外。誘導期持續6周，1次/周，共6次，隨后改為每兩周1次，共3次；維持期1次/月，持續10次。灌注治療結束后觀察患者疾病情況以及根據個人意愿，選擇結束治療或繼續灌注治療。灌注期間每3個月引導患者進行膀胱鏡與尿脫落細胞學檢查。

1.4 觀察指標

觀察BCG灌注后患者的不良反應，根據不良反應類型，分為局部不良反應與全身不良反應。局部不良反應包括膀胱炎、血尿、睪丸附睪炎等，全身不良反應包括乏力、發熱、關節炎、持續性高熱、菌血癥等。根據WHO的分級標準，不良反應共分為4級，1級為輕中度不良反應且不良反應持續時間不足48 h，無需調整治療方案，可繼續進行治療；2級為重度不良反應且不良反應持續時間48 h及以上，需要暫時停止治療，直至不良反應緩解后方可繼續治療；3級為局部或全身性過敏反應，此時也需要暫時停止治療；4級為全身性BCG反應，應立即停止治療。

1.5 統計學分析

采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應發生情況

550例BCG膀胱灌注治療患者中，86例患者未出現不良反應，根據不良反應發生的最高級別進行統計，發生1級不良反應329例，其中尿頻、尿急、尿痛發生率最高（32.91%）；2級不良反應132例，其中發熱的發生率最高（18.36%）；3級不良反應3例，均為肺部結節（0.55%）；未出現4級不良反應。局部不良反應313例，全身不良反應151例。見表1。

表1 BCG膀胱灌注治療的不良反應

2.2 復發率及時間

隨訪12個月，發現1年無復發生存率為82.18%（452/550），累計復發率為17.82%（98/550），其中治療后3個月內復發率為1.64%（9/550），治療后3～6個月復發率為3.64%（20/550），治療后6～9個月復發率為6.91%（38/550），治療后9～12個月復發率為5.44%（31/550）。

2.3 不良反應類型與復發時間的關系

局部不良反應患者復發43例，平均復發時間（7.58±2.28）個月，全身不良反應患者復發55例，平均復發時間（7.41±2.39）個月，兩組復發時間比較差異無統計學意義（t=0.359，P=0.360）。

2.4 不良反應分級與復發時間的關系

1級不良反應患者中復發41例，平均復發時間（8.15±2.24）個月，2級不良反應患者中復發57例，平均復發時間（5.28±1.17）個月。2級不良反應患者復發時間短于1級不良反應患者，差異有統計學意義（t=7.501，P＜0.001）。

2.5 不良反應數量與復發時間的關系

發生1種及以下不良反應患者復發30例，發生兩種不良反應患者復發32例，發生3種及以上不良反應患者復發36例。發生1種及以下不良反應患者復發時間與發生兩種不良反應患者復發時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），但發生3種及以上不良反應患者復發時間明顯短于以上兩組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不良反應數量與復發時間的關系(個月,±s)

表2 不良反應數量與復發時間的關系(個月,±s)

注：與1種及以下比較，aP＜0.05

不良反應數量 例數 復發時間1種及以下 30 11.51±2.28 2種 32 10.54±2.72 3種及以上 36 6.49±1.81a

3 討論

NMIBC是目前臨床常見疾病，在膀胱癌中占比約為70%，其的復發率較高[6]。目前，醫學界普遍認為膀胱內BCG灌注治療是中高危NMIBC的首選方式，但國產BCG灌注治療在臨床中的應用時間較短，應用經驗有限，因此對我國BCG膀胱灌注治療NMIBC進行研究具有重要的理論意義與實踐意義[7]。

與單獨行TURBT以及TURBT術后灌注化療相比，TURBT術后行BCG膀胱灌注治療能有效控制NMIBC的復發率與進展率[8]。有研究指出，BCG灌注患者的復發率僅為18%左右，1年無復發生存率可達90%左右[9]。本研究結果顯示，550例BCG膀胱灌注治療患者中，86例未出現不良反應，隨訪12個月，發現1年無復發生存率為82.18%，累計復發率為17.82%，與以上研究結果相似。由此可以看出，對中高危NMIBC患者行BCG膀胱灌注治療的療效較為明顯，對于1年無復發生存率的差別，一方面原因可能是由于本研究的隨訪時間有限，另一方面則可能是因BCG菌株、灌注劑量不同導致的差別。

目前，BCG治療雖然取得了一定的進展，但由于該治療方式的成本較高，且治療過程中可能會出現一系列不良反應，因此對適合治療的患者進行篩選至關重要。BCG屬于活的減毒結核分枝桿菌，目前臨床中對于其的抗腫瘤作用機制尚未形成統一觀點，但普遍認為與BCG誘發的先天免疫反應、持久性適應性免疫等有關[10]。無論是哪種誘導方式，BCG均會在局部與全身誘發先天性以及獲得性免疫應答，激活機體的抗腫瘤免疫反應，從而達到抑制腫瘤復發、發展的效果[11]。本研究結果還發現，局部不良反應患者與全身不良反應患者復發時間比較差異無統計學意義；發生2級不良反應患者復發時間短于發生1級不良反應患者，差異有統計學意義；發生1種及以下不良反應患者復發時間與發生兩種不良反應患者復發時間比較差異無統計學意義，但發生3種及以上不良反應患者復發時間明顯短于以上兩組，差異有統計學意義。BCG膀胱灌注引發不良反應主要是由于過敏反應、膀胱黏膜炎癥、物理損傷等因素導致的，常見的不良反應分為局部不良反應與全身不良反應，局部不良反應以尿路刺激癥狀、血尿、肉芽腫性前列腺炎、附睪炎、輸尿管梗阻和膀胱收縮等為主，全身不良反應以發熱，BCG引起的肺部感染、敗血癥、關節疼痛、皮疹等為主，還有部分患者在治療過程中可能會出現免疫復合物性腎小球腎炎、脈絡膜炎等眼部反應、腎源性腺瘤、心臟毒性、化膿性淋巴結炎、霉菌瘤、狼瘡和肌肉、骨骼病變等不良反應。本研究結果顯示，不良反應的分級與類型均與患者的復發時間有一定的關聯，分析原因可能是隨著不良反應程度加重以及種類的增加，會造成機體肝腎功能負荷增加，對藥物的耐受能力下降，可阻斷BCG的作用機制，導致BCG無法達到理想的抗腫瘤效果[12]。同時，隨著BCG灌注時間的增加，會進一步加劇藥物的毒副作用，因此臨床在進行BCG灌注時應根據患者情況選擇合理的灌注劑量、灌注方案，從而保證BCG灌注的合理性，盡量減輕不良反應的嚴重程度，預防疾病的復發[13]。

大量研究顯示BCG灌注不良反應發生率較高，這一定程度上限制了BCG膀胱灌注治療在臨床中的推廣。本研究中患者的不良反應發生率雖高達84.36%，但其中多數為1級和2級不良反應，經針對性治療或暫時中止治療后即可好轉，僅有5例3級不良反應，經對癥治療與中止治療后也有所好轉。由此可知，BCG膀胱灌注治療在我國臨床應用的可行性較強。雖然本研究中未出現4級不良反應，但臨床中仍應加以重視，4級不良反應的癥狀主要表現為持續性高熱，隨著病情的發展還可能引發多器官衰竭，而4級不良反應的發生率僅為0.5%左右，且大多發生于TURBT術后短期BCG膀胱灌注患者中，分析可能與導管性損傷導致的靜脈吸收等因素有關，一般可以在TURBT術后兩周再進行BCG灌注，從而避免全身性BCG反應的發生[14]。此外，全身性BCG反應的治療一般需要與抗癆治療相結合，因此臨床在制定治療方案時，應當與呼吸內科、結核科等科室進行會診，并制定完善的轉診機制，從而保證治療的安全性，改善患者預后[15]。

綜上所述，BCG膀胱灌注治療的復發時間與患者不良反應分級、數量有著一定的聯系，隨著不良反應分級與數量的上升，NMIBC的復發時間越短。但本研究納入的樣本量較少，仍有待后續前瞻性、大樣本量的研究明確BCG灌注后不良反應與復發時間之間的關系。