集中帶量采購和醫保談判政策對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑藥品采購的影響
——以吉非替尼和奧希替尼為例

易洪彬 石豐豪 蒯麗萍 徐冬艷 韓 晟*

世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer, IARC）2020年全球癌癥統計數據顯示，肺癌在中國的新發病例數高達81萬，位居中國癌癥新發病例數第一位。同時，肺癌死亡病例數也明顯高于其他癌種，高達71萬，約占我國癌癥死亡總人數的23.8%[1]。在確診肺癌病例中，非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的比例是80%～85%，是最常見的肺癌亞型[2]。隨著腫瘤分子生物學研究的深入，靶向治療藥物的研究和臨床應用已成為目前NSCLC研究領域的熱點，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）藥品則是目前NSCLC治療中最成熟和最重要的靶向治療藥品[3]。但EGFR-TKI藥品價格和肺癌的治療費用普遍較高，這對患者、家庭、社會和政府均是沉重的負擔[4-6]。

醫療保障是減輕群眾就醫負擔、增進民生福祉、維護社會和諧穩定的重大制度安排[7]。自2018年國家醫療保障局成立以來，國家醫療保障局實施了醫保藥品目錄動態調整（包括調出、直接納入和醫保談判/競價談判納入）、藥品集中帶量采購和雙通道等一系列醫保政策，以減輕患者用藥經濟負擔，提升藥品可及性，滿足患者臨床用藥需求。本文遴選2017—2021年集中帶量采購政策和醫保談判政策中涉及的EGFR-TKI藥品，利用間斷時間序列模型評估政策對EGFR-TKI藥品采購的影響，為集中帶量采購和醫保談判政策的完善與推進提供實證參考。

1 資料與方法

1.1 目標藥品

從醫保藥品目錄調整來看，2017年醫保藥品目錄調整，醫保部門將吉非替尼和?？颂婺嶂苯蛹{入2017版醫保藥品目錄，厄洛替尼則通過醫保談判進入2017版醫保藥品目錄；2018年，國家醫療保障局組織腫瘤藥專項談判，奧希替尼和阿法替尼兩款EGFR-TKI藥品談判成功，被納入醫保藥品目錄；2020年阿美替尼談判成功，進入2020版醫保藥品目錄，這是上市后進入醫保藥品目錄最快的EGFR-TKI藥品；2021年，達可替尼和伏美替尼談判成功，進入2021版醫保藥品目錄。從集中帶量采購政策來看，截至2021年底，吉非替尼是唯一一個涉及集中帶量采購的EGFR-TKI藥品，具體情況見表1。從醫保藥品適應證來看，目前納入醫保藥品目錄的EGFR-TKI藥品適應證重疊嚴重（即大多數產品用于醫保報銷的適應證相同），僅埃克替尼與阿法替尼擁有獨占的醫保藥品適應證。

表1 醫保新政下的EGFR-TKI藥品

由于吉非替尼是唯一一個涉及集中帶量采購的EGFR-TKI藥品，因此，以吉非替尼為例研究集中帶量采購政策對EGFR-TKI藥品的影響。此外，奧希替尼是目前使用量最大的EGFR-TKI藥品，因此，以奧希替尼為例研究醫保談判政策對EGFR-TKI藥品的影響。

1.2 資料來源

本研究數據主要來源于全國醫藥經濟信息網（chinese medicine economic information, CMEI），從CMEI數據庫中提取2017—2021年EGFR-TKI藥品的季度使用數據（連續樣本），樣本數據包含539家三級醫療機構。

1.3 方法

當隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）不可行時，間斷時間序列分析（interrupted time series analysis, ITSA）是評估干預政策措施影響最常用的準實驗設計[8]。ITSA也被視為穩健的觀測設計之一，因為其可以控制許多衛生系統結果中存在的長期趨勢[9-11]。本研究采用單組間斷時間序列模型，其模型表達式如下：

Yt=β0+β1Tt+β2Xt+β3XtTt+εt

Yt是在每個等間隔時間點t測量的匯總結果變量，Tt是研究開始以來的時間（可以為年、季度或月份），Xt是代表干預（干預前階段0，否則為1）的虛擬變量，XtTt是交互項，εt是誤差項。

在單組模型中，β0代表結局變量的截距或起始水平，β1是政策干預引入之前結果變量的斜率或趨勢，β2代表政策實施后瞬時的水平變化，表示干預前和干預后結果斜率（趨勢）的差異。因此，具有顯著P值的β2，可以表示瞬時的政策干預效果，具有顯著P值的β3，可以表示隨著時間推移的政策干預效果[12]。

所有原始數據的處理在Microsoft Excel中進行，所有模型的構建和分析在RStudio（Version 1.4.171 7）中進行。同時，使用杜賓-沃森檢驗（Durbin-Watson test, DW test）檢驗模型是否存在自相關[13]，并使用Prais-Winsten方法對自相關進行校正[14]。

1.4 研究設計

1.4.1結局變量本文采用EGFR-TKI藥品的限定日費用（defined daily dose cost, DDDc）、采購金額和使用強度（defined daily doses, DDDs）作為模型的結局變量。DDDs=總用藥量/限定日劑量（defined daily dose, DDD），反映藥品的使用量；DDDc=該藥年總用藥金額/該藥DDDs，反映藥品價格。藥品的DDD值來源于世界衛生組織（World Health Organization,WHO）[15]，并由CMEI邀請臨床藥學專家進行核對。

1.4.2政策干預點的選取分別選取吉非替尼和奧希替尼納入研究，使用間斷時間序列模型分別評估集中帶量采購和醫保談判政策對其DDDc、DDDs和采購金額的影響。吉非替尼參與集中帶量采購的政策執行時間是2019年3月底，考慮到政策滯后的影響[16]，選取2019年第二季度作為干預點，模型的觀測期為2017年第一季度至2021年第四季度。奧希替尼參與醫保談判的時間是2018年10月，同樣考慮政策滯后的影響，選取2019年第一季度作為干預點。此外，由于奧希替尼于2017年3月才在國內上市，所以模型的觀測期為2017年第二季度至2021年第四季度。

2 結果

2.1 集中帶量采購政策對吉非替尼的影響

集中帶量采購政策實施前，吉非替尼的DDDc呈下降趨勢（β1=-4.784，P＜0.05）。集中帶量采購政策實施時，吉非替尼的DDDc顯著下降85.173元（β2=-85.173，P＜0.001）。此外，集中帶量采購政策改變了吉非替尼DDDc的變化趨勢，與集中帶量采購政策實施前相比，集中帶量采購政策實施后，吉非替尼的DDDc下降趨勢增大，但差異無統計學意義（β3=-1.829，P＞0.05）。結果見圖1，模型參數結果見表2。

圖1 集中帶量采購政策實施前后吉非替尼DDDc的變化

表2 吉非替尼DDDc的ITSA結果

集中帶量采購政策實施前，吉非替尼的DDDs呈上升趨勢（β1=4.017，P＜0.01）。集中帶量采購政策實施時，吉非替尼的DDDs顯著增加22.61萬（β2=22.610，P＜0.01）。此外，集中帶量采購政策改變了吉非替尼的DDDs變化趨勢，與集中帶量采購政策實施前相比，集中帶量采購政策實施后，吉非替尼的DDDs呈下降趨勢（β3=-6.590，P＜0.01）。結果見圖2，模型參數結果見表2。

圖2 集中帶量采購政策實施前后吉非替尼DDDs的變化

集中帶量采購政策實施前，吉非替尼的采購金額呈上升趨勢（β1=588.55，P＜0.001）。集中帶量采購政策實施時，吉非替尼的采購金額顯著升高2 920.81萬元（β2=-2 920.81，P＜0.001）。此外，集中帶量采購政策改變了吉非替尼采購金額的變化趨勢，與集中帶量采購政策實施前相比，集中帶量采購政策實施后，吉非替尼的采購金額呈顯著下降趨勢（β3=-1119.95，P＜0.001）。結果見圖3，模型參數結果見表2。

圖3 集中帶量采購政策實施前后吉非替尼采購金額的變化

2.2 醫保談判政策對奧希替尼的影響

醫保談判政策實施前，奧希替尼的DDDc呈上升趨勢，但差異無統計學意義（β1=6.239，P＞0.05）。醫保談判政策實施時，奧希替尼的DDDc顯著下降1 205.926元（β2=-1 205.926，P＜0.001）。此外，醫保談判政策改變了奧希替尼DDDc的變化趨勢，與醫保談判政策實施前相比，醫保談判政策實施后，奧希替尼的DDDc呈下降趨勢，但差異無統計學意義（β3=-36.934，P＞0.05）。結果見圖4，模型參數結果見表3。

圖4 醫保談判政策實施前后奧希替尼DDDc的變化

表3 奧希替尼DDDc的ITSA結果

醫保談判政策實施前，奧希替尼的DDDs呈上升趨勢，但差異無統計學意義（β1=0.219 5，P＞0.05）。醫保談判政策實施時，奧希替尼的DDDs上升，但差異無統計學意義（β2=1.887 1，P＞0.05）。此外，醫保談判政策改變了奧希替尼DDDs的變化趨勢，與醫保談判政策實施前相比，醫保談判政策實施后，奧希替尼DDDs的上升趨勢增大（β3=11.441 0，P＜0.05）。結果見圖5，模型參數結果見表3。

圖5 醫保談判政策實施前后奧希替尼DDDs的變化

醫保談判政策實施前，奧希替尼的采購金額呈上升趨勢，但差異無統計學意義（β1=1 005.9，P＞0.05）。醫保談判政策實施時，奧希替尼的采購金額顯著上升（β2=8 170.1，P＜0.05）。此外，醫保談判政策改變了奧希替尼采購金額的變化趨勢，與醫保談判政策實施前相比，醫保談判政策實施后，奧希替尼的采購金額上升趨勢增大，但差異無統計學意義（β3=405.4，P＞0.05）。結果見圖6，模型參數結果見表3。

圖6 醫保談判政策實施前后奧希替尼采購金額的變化

3 討論

3.1 集中帶量采購降低了吉非替尼的價格和采購金額，增加了使用量

研究結果表明，在集中帶量采購政策實施時，吉非替尼的DDDc顯著下降，即藥品價格顯著下降，且從政策實施后價格的長期變化趨勢來看，吉非替尼的價格也在不斷下降，這些變化將有助于減輕患者的經濟負擔。采購金額的顯著下降，則有助于節約醫院的采購支出和醫?；?。此外，集中帶量采購政策的實施顯著增加了吉非替尼的DDDs，出現了“量升價降”的現象。上述變化均符合集中帶量采購政策“以量換價”的邏輯[17]。雖然集中帶量采購政策使得吉非替尼在短期內實現了“放量效應”，但從政策實施后的長期趨勢變化來看，吉非替尼的DDDs呈下降趨勢，所以，如何保障其長期的放量和供應值得醫保部門重點關注。

3.2 醫保談判降低了奧希替尼的價格，增加了使用量和采購金額

研究結果表明，醫保談判政策實施時，奧希替尼的價格顯著下降，明顯減輕了患者的經濟負擔。此外，從政策實施后價格的長期變化趨勢來看，奧希替尼的價格還在持續下降，這將進一步提高患者的可負擔性。奧希替尼的采購金額顯著上升，且醫保談判政策實施后奧希替尼的DDDs呈顯著上升趨勢，這些變化說明奧希替尼在臨床的DDDs顯著上升，極大地滿足了患者的臨床用藥需求。

3.3 集中帶量采購和醫保談判對EGFR-TKI藥品影響的異同點

從研究結果來看，集中帶量采購與醫保談判政策對EGFR-TKI藥品的影響存在異同點。相同點在于集中帶量采購與醫保談判政策均使得EGFR-TKI藥品的DDDc顯著下降，DDDs上升，即減輕了患者經濟負擔的同時滿足了其的臨床用藥需求。

不同點在于集中帶量采購使得EGFR-TKI藥品的采購金額顯著下降，而醫保談判使得EGFR-TKI藥品的采購金額顯著上升，這種差異與政策和EGFR-TKI藥品本身的差異有關。1）藥品集中帶量采購政策側重于控費，而醫保談判政策側重于提高患者可及性；2）集中帶量采購的對象是擁有仿制藥（或生物類似藥）的EGFR-TKI藥品，而參與醫保談判的EGFR-TKI藥品則是獨家品種，醫保談判后，EGFR-TKI藥品價格大幅度下降，且可以醫保報銷，患者的可負擔性和可獲得性大幅度提升，臨床使用量顯著增加，所以其采購金額也隨之顯著增加。

3.4 研究局限性

本研究存在以下局限性：1）樣本醫院代表性：研究選取的樣本均為三級醫療機構，代表性有限。2）數據局限性：由于研究數據為季度數據，政策干預效果的評估結果可能和使用月度數據評估的結果存在差異，還需要進一步使用月度數據進行研究。3）樣本局限性：本研究僅納入了吉非替尼和奧希替尼作為案例進行研究，并不能完全代表所有EGFR-TKI藥品受政策的影響。

對于集中帶量采購的EGFR-TKI藥品，價格降低和使用量增加的政策效果已非常明顯，醫保部門應該完善藥品質量監督體系以保證集中帶量采購中標的EGFR-TKI藥品質量，完善集中帶量采購藥品供應保障體系，防止集中帶量采購藥品出現短缺問題。由于醫保談判會顯著降低EGFR-TKI藥品價格和增加采購金額，醫保部門需要完善醫保談判藥品“雙通道”管理機制，以提高醫保談判EGFR-TKI藥品的可及性。此外，對于通過醫保談判的EGFR-TKI藥品，在考慮醫?；鸪惺苣芰Φ耐瑫r，醫保部門應該加大監管力度，警惕醫患共謀產生的道德風險[18]，以防止醫保基金的流失。