丁苯酞聯合依達拉奉右莰醇治療缺血性腦卒中的療效及成本

黃俊榮 王 彬 曲 政 耿毅楠 顧彥銘 李 龍 吳艷麗 魏 威

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病之一，占全部腦血管疾病的70%～80%，患者病情進展較快，通常表現為急重癥。缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型之一，所占比例高達80%，具有高病死率、高致殘率的特點，嚴重影響患者的生命質量[1-2]。其是由腦組織缺血與血液循環障礙引起的一類常見的腦組織缺血、缺氧性疾病[3]。缺血性腦卒中的病理機制及病程發展較復雜，起病急且有一定的隱匿性，治療方法較局限。選擇經濟有效的藥物獲得最佳治療效果，減輕患者的經濟負擔是非常重要的。所以客觀有效的藥物經濟學評價將對治療方案的選擇和醫保支付等方面具有十分重要的作用[4]。

丁苯酞氯化鈉注射液是我國近年來研制的治療腦血管疾病的新藥，主要成分為從芹菜種子中分離出來的化合物3-正丁基苯酞，其具有顯著的神經保護作用[5]。依達拉奉右莰醇是一種腦保護劑，對改善缺血性腦卒中引起的多種功能障礙有積極作用[6]。本研究基于真實世界臨床數據，采用回顧性研究分析方法，以美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分評價缺血性卒中患者神經功能缺損程度，炎癥反應標志物超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平評定患者腦損傷及愈后[7-8]，通過醫院收費系統獲得總藥費、檢查費、化驗費、治療費、直接醫療成本，對療效和成本進行分析評價，探討丁苯酞聯合依達拉奉右莰醇治療缺血性腦卒中的有效性、安全性和經濟性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為真實世界回顧性研究，通過查閱牡丹江醫學院附屬第二醫院的醫院信息系統（hospital information system, HIS），收集2021年1—12月所有使用丁苯酞氯化鈉注射液聯合依達拉奉右莰醇注射用濃溶液、依達拉奉右莰醇注射用濃溶液的缺血性腦卒中患者住院規范治療信息，共獲取945例患者。

本研究為真實世界回顧性研究，非隨機分組設計，而是采用傾向性匹配分組方案?？紤]患者基線特征的差異，統計患者治療前的一般情況，主要包括年齡、性別、吸煙、飲酒、病史（腦卒中、高血壓、糖尿病、高血脂、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等），以及基線評分（NIHSS、mRS評分等），使得基線資料均衡，各協變量基本均衡可比。

為了避免錯誤分類，對兩組患者基線特征進行混雜控制，采用傾向評分匹配法（1∶1）匹配聯合組和對照組，945例缺血性卒中患者最終確定丁苯酞聯合依達拉奉右莰醇+常規治療為聯合組270例，依達拉奉右莰醇+常規治療為對照組270例。傾向性匹配后兩組患者性別、年齡、共病情況、治療前NIHSS評分、hs-CRP水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）18歲及以上；2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中缺血性腦卒中診斷標準；3）對患者行CT和磁共振成像（MRI）檢查；4）發病48 h內入院，并接受了有效的處理；5）NIHSS評分5～15分，有輕微的神經損傷。

排除標準：1）伴有凝血功能障礙和免疫缺陷疾??；2）腦出血；3）因腫瘤、腦損傷、腦寄生蟲病、風濕性心臟病以及心房顫動等導致的缺血性卒中；4）甲狀腺功能障礙；5）大面積腦梗死；6）精神疾病或認知障礙；7）不能進行認知能力測試。

1.3 治療方法

所有患者均給予基礎對癥治療，包括降血脂、降壓、降血糖，使用脫水劑及神經保護劑等。聯合組：丁苯酞氯化鈉注射液+依達拉奉右莰醇注射用濃溶液+常規用藥；對照組：依達拉奉右莰醇注射用濃溶液+常規用藥。丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H44024032，規格：100 ml），100 ml/次，2次/d，靜脈滴注；依達拉奉右莰醇注射用濃溶液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20200007，規格：5 ml∶10 mg∶2.5 mg），15 ml/次（含30 mg依達拉奉，7.5 mg右莰醇），2次/d，與0.9%氯化鈉注射液100 ml混合，經稀釋后進行靜脈滴注。常規用藥包括注射用血塞通、注射用血栓通、注射用尤瑞克林、銀杏葉提取物注射液、香丹注射液、復方丹參注射液、復方腦肽節苷脂注射液、阿托伐他汀鈣片、厄貝沙坦片等。

1.4 觀察指標

1）比較兩組治療前后NIHSS評分、hs-CRP水平。2）療效判定標準：痊愈：NIHSS評分下降91%～100%，病殘等級為0級；顯著進步：NIHSS評分下降46%～90%，病殘等級為1～3級；進步：NIHSS評分下降18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加小于17%；惡化：NIHSS評分增加18%以上。顯效率（%）=（痊愈例數+顯著進步例數）/總例數×100%；治療有效率（%）=（痊愈例數+顯著進步例數+進步例數）/總例數×100%。3）成本：參照中國藥物經濟學評價指南（2011版）[10]確定成本研究方法。根據國家發展和改革委員會制定的醫藥服務項目收費標準，按數據可獲得性及準確性，計算直接醫療成本，包括藥費（西藥費、中成藥費）、檢查費（CT、MR、超聲、心電等）、化驗費、治療費等。4）安全性評價：觀察患者有無出現癥狀性顱內出血、其他部位出血、肝功能障礙、皮疹、胃腸道反應等。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 效果

2.1.1 NIHSS評分和hs-CRP水平治療前，兩組NIHSS評分和hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NIHSS評分、hs-CRP水平降低，且聯合組下降幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分和hs-CRP水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后NIHSS評分和hs-CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

NIHSS評分(分) hs-CRP(mg/L)組別例數治療前 治療后 治療前治療后對照組27018.62±7.2312.87±6.65a 11.9±1.38.6±1.3a聯合組27018.26±6.98 8.32±7.15ab 12.4±1.54.2±1.5ab

2.1.2有效率聯合組顯效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 成本

兩組總藥費、檢查費、化驗費、治療費、直接醫療成本比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者成本比較(元,±s)

表3 兩組患者成本比較(元,±s)

成本 聯合組(n=270) 對照組(n=270) Z值 P值總藥費 6 532.02±1 664.77 6 686.37±11 034.12 -0.76 0.45檢查費 1 847.04±278.62 1 851.94±194.40 -1.89 0.06化驗費 1 319.41±105.60 1 319.40±114.39 -1.60 0.11治療費 1 880.37±498.62 1 844.38±415.16 -1.60 0.11直接醫療成本 10 446.26±2 813.81 10 798.35±2 697.33 -1.07 0.29

2.3 不良反應

兩組患者在治療過程中和療程結束后均沒有出現明顯不良反應，聯合組中出現1例腹部不適、1例關節痛；對照組中兩例患者在短期內存在面部潮紅、發熱情況，但不影響治療。

3 討論

缺血性腦卒中因血腦屏障被破壞、神經元變性凋亡等氧化應激反應，可導致內皮細胞損傷和脂質斑塊沉積，有害物質對血管壁細胞進行刺激，導致慢性炎癥反應發生。在早期，腦動脈硬化和腦細胞損傷多會伴隨免疫炎癥反應[11]。在缺血性腦卒中后，大腦損傷會使巨噬細胞活化，并促使炎癥因子的分泌。hs-CRP是一種炎癥的非特異性標志物，當炎癥發生時，會活化補體系統，誘導產生炎性相關的血管內皮損傷，使血管的通透性升高，與此同時，還會引起血小板聚集和血管平滑肌增生，從而造成動脈硬化斑塊擴大，最終血栓形成。hs-CRP水平越高，缺血性腦卒中患者的預后越差。

丁苯酞是一種重要的神經保護物質，作用機制是通過調控腦血管內皮一氧化氮水平，降低細胞內鈣離子水平，抑制谷氨酸的分泌，提高抗氧化酶活性，減輕腦細胞損傷程度，起到保護腦神經元，促使受損腦神經細胞組織獲得快速修復[12]。還有研究證實丁苯酞可以通過改善腦水腫、微循環和細胞新陳代謝來減緩炎癥反應和神經細胞的凋亡[13]。這說明丁苯酞不僅可以疏通堵塞的血管，提高腦部血流，還可以促進側支循環建立，改善血液循環，使患者的神經功能得到及時恢復[14]。

神經保護劑依達拉奉是自由基清除劑，能改善急性缺血性腦卒中神經功能且安全性較好。依達拉奉右莰醇是在依達拉奉已有療效基礎上增加了右莰醇結構，并以4∶1的最佳配比組成，可進一步加強對神經元的保護作用。該藥物主要用于改善急性缺血性腦卒中所致的神經功能缺損，可以有效減少TNF-α、IL-1β等炎癥因子的產生，降低腦缺血再灌注患者的致炎蛋白COX-2和酶類蛋白iNOS表達，減輕炎癥反應，進而減少細胞凋亡、壞死。相較于傳統的依達拉奉，依達拉奉右莰醇具有更強的神經保護作用，可以更好地延緩神經功能損傷的發生。

探討經濟有效的藥物治療方法具有重要的社會價值和意義?；谀壳芭R床常使用丁苯酞、依達拉奉右莰醇單用或兩藥聯合的治療方案，本研究旨在探究在治療缺血性腦卒中過程中多靶點藥或多藥協同是否比單靶點、單藥更有效，以及直接醫療成本方面是否具有差異。經本試驗驗證，在治療效果方面，兩組患者治療有效率相當，但聯合組患者的顯效率高于對照組。兩組直接醫療成本方面沒有顯著差異，綜合分析其原因，雖然聯合組丁苯酞和依達拉奉右莰醇聯合用藥表面上會增加一定醫療成本，但由于兩組治療過程中除主藥以外同時均聯合常規治療用藥，丁苯酞聯合依達拉奉右莰醇可能會減少其他聯合用藥，研究結果顯示對照組依達拉奉右莰醇同時與其他常規藥物聯用與聯合組的經濟性相當，總藥費沒有顯著差異，因而證實丁苯酞和依達拉奉右莰醇對缺血性腦卒中的治療并未增加經濟性。