人工智能在骨質疏松癥診療中的應用進展

彭 賽,盧叢蘭,孫中洋,2

(1.東部戰區空軍醫院骨科,江蘇 南京 210002;2.安徽醫科大學第五臨床學院,安徽 合肥 230032)

骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病,其特征是骨量低、骨組織微結構退化,從而造成骨脆性和骨折易感性增加[1]。根據世界衛生組織推薦的標準,骨質疏松癥的診斷標準是基于髖部或脊柱的雙能X射線吸收測量(Dual energy X-ray absorptiometry,DXA)評估的骨密度(Bone mineral density,BMD)[1-2]。根據此標準,如果DXA檢測出的BMD等于或小于健康年輕人平均正常BMD的-2.5標準偏差(T值≤-2.5)就可以診斷骨質疏松癥[1-2]。然而,這種方法的主要局限性在于大多數發生骨質疏松性骨折患者的T值在-2.5～-1.0(骨量減少)或高于-1.0(正常BMD),此問題限制了BMD作為骨質疏松癥診斷“金標準”的敏感性[3]。全球范圍內,骨質疏松癥每年導致約900萬處骨折,也就是說每3 s就導致一次骨折發生[4]。常見的骨折部位為脊柱、腕部和髖部,而骨質疏松癥及其造成的骨折治療效果欠佳,其中髖部骨折可能造成患者失去活動及獨立生活能力甚至死亡,給社會和家庭帶來沉重負擔[4]。因而骨質疏松癥的診斷和治療一直都是研究熱點。

近年來,人工智能(Artificial intelligence,AI)技術在醫療領域迅猛發展,醫學領域中的AI應用可分為虛擬和物理兩種,前者包括成像解決方案和治療決策支持,后者包括智能假體和機器人輔助手術等[5]。在骨質疏松癥的管理方面,AI的虛擬應用發揮著主要作用,其解決方案已廣泛應用于骨質疏松癥的診斷和治療中,顯示出巨大的潛力和臨床價值,在骨質疏松癥的研究中得到越來越多的關注[6]。本文對AI在骨質疏松癥診斷和治療中的最新應用進行綜述,并探討AI在骨質疏松癥研究應用的制約因素和未來發展方向。

1 AI概述

AI是將計算能力與大數據相結合的智能系統,以此解決現實問題,其在醫學領域的應用主要有兩種方法,即基于啟發式知識和基于機器學習(ML)[7]。基于啟發式知識的方法主要用于構建醫學專家系統,依賴于存儲在知識庫中的專家知識和推理引擎中的推理技術,像專家一樣對病情進行分析,主要包含規則推理、框架推理和基于臨床指南模型的推理等[7]。而ML是AI的核心分支,通過研究如何模擬人類的學習能力,使用各種算法從數據庫中學習和訓練,發現數據規律,建立聯系[8]。應用在醫學領域的ML方法包括Logistic回歸、決策樹、隨機森林,人工神經網絡、支持向量機、集成學習以及最新的深度學習(DL)[9]。DL作為ML的廣義子集,其架構與人腦相似,通過多層神經網絡互鏈實現對數據的深度挖掘,提高圖像及語音識別、視覺對象認知和語言處理[9]。作為DL的代表算法,卷積神經網絡(CNN)在臨床中應用最為廣泛[10]。

2 AI在骨質疏松癥診斷中的應用

目前骨質疏松癥的診斷主要依賴基于DXA評估的BMD,但DXA設備的普及率很低,最近的一項調查顯示多數歐洲國家每百萬人的DXA設備數量不足10臺,在世界范圍內大多數國家的可用DXA設備也嚴重不足[11]。因此,尋找像X線等更為簡單有效的替代方法就顯得尤為必要。

在骨科臨床工作中,全景X線早已被廣泛用于獲取腰椎、髖部和橈骨遠端等多部位的骨骼定量和定性信息。如果能開發AI系統利用新型算法從X線中初篩骨質疏松癥患者,將大大提高骨質疏松癥的檢出率。在一項初步研究[12]中,研究人員利用一組不同的CNN基于X線片來診斷骨質疏松癥,此研究中的受試者工作特征曲線下與坐標軸圍成的面積(AUC)在0.98～0.99。而在另一項研究[13]中,4種不同的CNN模型,加上遷移學習和模型微調可顯著提高診斷效能,AUC可達0.86。然而,雖然這兩項研究結果讓人振奮,但研究團隊由于沒有提供所用AI技術參數和模型構建方法等核心信息,研究臨床相關性也受到了嚴重影響。另一項基于手和腕部X線的AI骨質疏松診斷軟件也已開發出來,利用第3掌骨干的皮質放射測量和橈骨遠端的骨松質紋理分析對AI進行訓練和驗證,最后與基于DXA評估的BMD做回歸,研究表明該軟件的骨質疏松癥診斷準確率可達89%[14]。但該項研究選擇的訓練和驗證數據來自于掌骨和橈骨遠端,并非腰椎和髖關節等負重骨骼,故該研究的診斷效能有一定局限性。

除X線外,其他影像學方法,如計算機斷層掃描(CT)、定量CT和核磁共振(MRI)等也和AI相融合,開發敏感性、特異性和準確性更高的骨質疏松癥診斷工具。在一項肺癌CT篩查的研究[15]中,研究者開發了利用CT值評估BMD的新AI算法,通過學習訓練該算法得到了很好的診斷效能,其診斷骨質減少的AUC為0.83,診斷骨質疏松的AUC是0.97。此外,該研究還發現,CT值每增加10 HU,骨質減少的風險就會降低32%～44%,骨質疏松的風險就會下降61%～80%。可見,常規胸部CT結合AI在骨質減少和骨質疏松癥的診斷中具有重要價值。然而,該項研究的局限性在于,基于DXA的BMD測量是檢測腰1至腰4椎體,而該研究是基于CT對胸椎的掃描結果。考慮到上述研究的局限性,在另一項研究[16]中,研究者使用腰椎DXA作為參考標準,開發了一個基于腹部CT掃描結果的CNN模型,并以此預測腰椎BMD。該算法診斷效能良好,其內部驗證數據集和外部數據集的AUC分別為0.965和0.970。在一項基于DXA檢測腰椎BMD作為參考標準的研究[17]中,也驗證了類似的結果。但在研究[18]中,由于研究者未將基于DXA檢測腰椎BMD作為參考標準,使得基于腰椎CT值的AI算法的診斷效能大大下降。另外,已有報道[19],通過MRI評估的骨髓脂肪分數可診斷骨質疏松癥,然而AI在該方法中的應用受到手動分割圖像的限制。目前有一項涉及200例健康志愿者的研究[20]開發了一個基于CNN進行圖像全自動分割的放射組學算法,在骨質疏松癥診斷上效能較好。

在一項關于開發診斷骨質疏松癥的基于圖像分析AI算法的系統性綜述和薈萃分析[21]共納入了7項研究,包括3000多例患者,分析采用隨機效應模型,數據合并后的診斷敏感性為0.96,特異性為0.95。然而,在該項薈萃分析中,患者選擇中存在較高的偏倚風險和高度異質性,加上7項研究中僅有3項將基于DXA檢測腰椎BMD作為參考標準,故應謹慎解讀該分析結果。

3 AI在骨質疏松癥治療中的應用

在過去的30年里,研究人員對何時治療以及使用何種藥物治療骨質疏松癥一直爭論不休。但目前全世界都一致認為,出現低創傷骨折的患者應該接受抗骨質疏松治療,該結論基于強有力的研究證據,即第一次骨折是后續骨折的有力預測因素,在第一次骨折后的12～24個月內發生再次骨折的概率最高[22-24]。與抑制骨吸收藥物相比,特立帕肽或羅莫索珠單抗這類促骨合成藥物具有更顯著的抗骨折療效,所以該類藥物成為治療骨質疏松性骨折的一線用藥[25]。然而,對于沒有發生骨折的患者何時進行治療,目前還沒有達成共識。雖然目前有不同的工具可用于評估患者的骨折風險,但對風險評估的認定可因各自的指南或共識而異[26-28]。

基于上述情況,研究人員通過不同醫療系統的電子病歷大數據開發AI算法指導骨質疏松癥治療。研發人員根據15000多例骨質疏松癥患者10年隨訪的電子醫療記錄開發了一款AI算法,用于預測和指導臨床用藥[29]。該項研究不僅納入了5200個國際疾病分類代碼,還考慮了約30000個BMD結果和3500多種不同的藥物。但值得注意的是,僅有7個不同的實驗室結果以總堿性磷酸酶作為唯一的骨轉換參數,而未涉及維生素D等其他任何骨吸收或骨溶解相關的指標。以BMD增加作為治療有效的標準,在該項研究開發的不同ML算法中,靈敏性最高為0.70,準確性為0.69。除了相關的臨床信息外,該AI算法還提供了一份潛在有效的藥物列表,其中包括對最有可能增加BMD的藥物預測信息。

4 AI在骨質疏松癥診療中的局限和發展方向

骨質疏松癥研究領域缺乏標準的公共數據集,而不同研究者應用的數據多數為自己團隊收集,由于數據存在地域、性別、人種等多種混雜因素,以此構建的訓練模型的特異性、準確性等方面受到挑戰,這也使得不同團隊開發的AI算法不能直接進行效能比較。不僅如此,各項研究中所使用的數據集規模較小,在現有研究中絕大多數納入的樣本在100例以下,以這樣的數據集進行算法訓練無法充分接近疾病的真實狀況。另外,在數據集分析時所有研究均來自某一個時間點,缺乏時間維度的數據,難以做到對骨質疏松患者治療效果的準確預測。最后,AI算法模型也存在局限性,多數骨質疏松研究采用的為單一算法,而臨床問題復雜多樣,樣本干擾因素眾多,單一算法并不能滿足需求。針對上述局限性,未來AI在骨質疏松癥診療中的發展應著重于建立標準的公共數據集,充分收集骨質疏松癥相關臨床參數;AI研究中可進行DL等最新算法在該領域的應用,并將多種算法進行深層次結合,進行多模態的數據分析。

5 小 結

近年來,研究人員開發了大量的AI算法輔助骨質疏松癥的診斷和治療決策。在某些情況下,AI解決方案表現出診療優越性。但在某些情況下,使用不充分的參考標準或選擇在臨床實踐中幾乎沒有價值的變量是AI開發研究存在的局限。此外,目前開發的AI算法的可靠性是否優于傳統的統計方法,尚不能一概而論。因此,AI在骨質疏松癥診療領域的進步仍需要大量高質量的臨床研究。