丹酚酸B在帕金森病動(dòng)物模型中的神經(jīng)保護(hù)作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

朱 彤，曾廣紅，周 杰*

（1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院神經(jīng)外科，蘭州 730050）

作為一種逐漸進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，帕金森病（Parkinson's disease，PD）在老年人群體中的發(fā)病率較高，平均發(fā)病年齡為65歲左右[1]。帕金森病的主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元的變性死亡，導(dǎo)致紋狀體DA含量顯著性減少[2]。雖然確切的病因尚不清楚，但遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等都可能參與其中[3]。PD的主要癥狀包括行動(dòng)遲滯、四肢或軀體的不自覺顫抖以及軀體產(chǎn)生的僵硬感，這些癥狀使得患者在彎曲身體時(shí)產(chǎn)生了困難[4]。作為老年人群體中發(fā)病率第四高的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在＞40歲的人群中，PD的患病率達(dá)到了0.4%。盡管生理性的多巴胺能神經(jīng)元蛻變隨年齡增長(zhǎng)而減少，但是在老年人的群體中，僅有少部分老年人患有此病，這說(shuō)明年齡老化只是本病發(fā)病的促發(fā)因素。盡管遺傳因素也被認(rèn)為與PD的發(fā)生有關(guān)，但僅有不到10%的患者有家族史[4]。目前，對(duì)于PD的治療主要采用藥物和手術(shù)的方法，但無(wú)法根治[5]。作為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，PD的病因和發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）是一種從中藥丹參中提取的酚酸類化合物，具有多種藥理作用。在帕金森病的研究中，Sal B因其潛在的神經(jīng)保護(hù)作用而備受關(guān)注[6]。在抗氧作用方面，因Sal B具有多個(gè)酚羥基，這使得Sal B在抗氧化活性方面具有優(yōu)勢(shì)，與此同時(shí)Sal B在清除自由基，減少氧化應(yīng)激對(duì)細(xì)胞的損傷方面效果顯著[7]。在抗炎作用方面，Sal B能夠通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)減輕炎癥，從而抑制炎癥反應(yīng)[8]。在神經(jīng)保護(hù)作用方面，Sal B被證實(shí)能夠保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，減輕神經(jīng)元的死亡[9]。在改善線粒體功能方面，Sal B能夠改善線粒體功能，提高細(xì)胞的能量代謝和抗氧化能力[10]。在抑制細(xì)胞凋亡方面，Sal B能夠通過(guò)多種途徑抑制細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間[11]。在PD中的應(yīng)用中，Sal B已被證實(shí)能夠減少黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡，改善運(yùn)動(dòng)障礙，提高生活質(zhì)量，其作用機(jī)制涉及抗氧化、抗炎、改善線粒體功能等多個(gè)方面[12]。盡管Sal B在PD中的潛在治療作用令人鼓舞，但目前仍缺乏足夠的人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持其在臨床上的廣泛應(yīng)用。需要進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證其在PD等神經(jīng)退行性疾病治療中的效果和安全性。

1 概述

1.1 Sal B的藥理作用

作為一種從丹參（Radix Salviae Miltiorrhizae）中提取的活性成分，Sal B被廣泛用于中醫(yī)藥和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中[6]。Sal B的主要藥理作用，1）抗凝血作用：Sal B可以抑制血小板聚集和血栓形成，通過(guò)抑制凝血酶和纖維蛋白形成來(lái)發(fā)揮抗凝血作用，從而改善血液流動(dòng)性[13]。2）抗炎作用：Sal B可以抑制炎癥信號(hào)通路，如阻斷炎癥介質(zhì)的釋放和抑制炎性細(xì)胞的激活，減輕炎癥反應(yīng)[8]。3）抗氧化作用：Sal B具有抗氧化活性，可以中和自由基、減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷[7]。4）血管擴(kuò)張作用：Sal B能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），進(jìn)而導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血流改善[13]。5）保護(hù)心肌作用：Sal B能夠保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注損傷，減少心肌梗塞面積，改善心肌功能[13]。6）抗腫瘤作用：Sal B對(duì)一些腫瘤細(xì)胞具有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡和抗血管生成的作用，顯示出潛在的抗腫瘤活性[14]。

1.2 帕金森病的病理機(jī)制

PD是一種逐漸進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病理機(jī)制涉及多個(gè)方面。PD主要的病理機(jī)制，1）多巴胺神經(jīng)元喪失：PD的主要特征是黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性退化。這種退化導(dǎo)致了大腦中產(chǎn)生多巴胺的減少，進(jìn)而影響到運(yùn)動(dòng)控制[15]。2）氧化應(yīng)激和線粒體功能受損：PD中存在氧化應(yīng)激，即細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的有害自由基和氧化物質(zhì)超過(guò)抗氧化防御能力。這可能導(dǎo)致線粒體功能受損，影響神經(jīng)細(xì)胞能量產(chǎn)生并增加細(xì)胞死亡的風(fēng)險(xiǎn)[16]。3）炎癥反應(yīng)：PD患者的大腦組織中存在炎癥反應(yīng)，包括活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和產(chǎn)生炎癥介質(zhì)。這些炎癥反應(yīng)可能在維持或加速多巴胺神經(jīng)元喪失的過(guò)程中起到作用[17]。4）蛋白質(zhì)代謝異常：PD與蛋白質(zhì)代謝異常有關(guān)，其中一種蛋白，稱為α-蛋白，對(duì)多巴胺神經(jīng)元的生存和功能起到關(guān)鍵作用。異常的蛋白質(zhì)積累可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡和神經(jīng)系統(tǒng)功能受損[18]。

這些病理機(jī)制相互作用，導(dǎo)致PD的神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題，如肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)緩慢、震顫和平衡障礙等癥狀[4]。然而，PD的具體病因仍未完全理解，因此對(duì)該疾病的研究仍在進(jìn)行中，以進(jìn)一步探索更深入的病理機(jī)制和開發(fā)更有效的治療方法[5]。

2 Sal B對(duì)帕金森病的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制

2.1 抗氧化

為了調(diào)控細(xì)胞內(nèi)氧化還原信號(hào)，并且驅(qū)動(dòng)組織細(xì)胞修復(fù)的關(guān)鍵因子，適量的活性氧是必須的，然而過(guò)量的活性氧可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化和抗氧化之間的穩(wěn)態(tài)失衡，造成組織細(xì)胞的重要分子喪失功能[19]。而大腦具有高耗能和高耗氧代謝特性，同時(shí)其具有抗氧化能力弱等其他內(nèi)在因素，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞受到氧化應(yīng)激損傷的概率較高[20]。為了降低神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞收到氧化應(yīng)激損傷的概率，可以從抑制和消除自由基入手，而Sal B作為天然抗氧化劑在神經(jīng)系統(tǒng)中可抑制和清除自由基，抑制催化活性氧生成的氧化酶活性，增強(qiáng)抗氧化酶活性，同時(shí)促進(jìn)內(nèi)源性抗氧化劑的生成[21]。研究表明用Sal B預(yù)處理SH-SY5Y細(xì)胞可顯著減少6-羥多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生，并阻止6-OHDA引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加，數(shù)據(jù)表明，6-OHDA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡被Sal B治療逆轉(zhuǎn)，此外，Sal B降低了細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的激活，并誘導(dǎo)6-OHDA抑制的蛋白激酶C的激活，因此Sal B是有效治療PD的方法之一[22]。另外研究還發(fā)現(xiàn)Sal B可以激活抗氧化相關(guān)通路，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并在體內(nèi)PD模型中保留了DA能神經(jīng)元功能，改善了帕金森動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)功能障礙[23]。

2.2 調(diào)控神經(jīng)炎癥

在PD中，炎癥是其發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素，而小膠質(zhì)細(xì)胞的激活在其反應(yīng)病理機(jī)制中有著不可替代的作用[24]。而Sal B在體內(nèi)外可通過(guò)激活抗氧化信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)炎癥損傷起到雙重保護(hù)作用，并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的釋放從而調(diào)控神經(jīng)炎癥，并使得星形膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)和釋放的增加，起到神經(jīng)保護(hù)作用[23]。

2.3 促進(jìn)神經(jīng)元分化增值

針對(duì)將人體自身成熟細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的技術(shù)在PD中的應(yīng)用，研究表明iPSC誘導(dǎo)的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化的具有中腦特征的DA神經(jīng)元在移植到PD模型的大腦中后，可以改善PD模型行為[25]。然而iPSC的神經(jīng)分化速度不夠快，限制了其在PD中的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)由于Sal B激活了AKT /GSK3β信號(hào)的相關(guān)通路，因此將Sal B加入iPSC神經(jīng)分化過(guò)程中可以有效提高iPSC分化為神經(jīng)干細(xì)胞的效率，同時(shí)亦可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的進(jìn)一步分化與增值[26]。

2.4 抑制細(xì)胞凋亡

在PD的治療中，由于中樞神經(jīng)組織細(xì)胞的再生能力有限，因此需要抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。研究表明，Sal B可以阻止6-OHDA誘導(dǎo)的PD的另一種細(xì)胞模型SH-SYSY細(xì)胞凋亡，其降低了6-OHDA誘導(dǎo)的Caspase-3活性和細(xì)胞色素C的釋放，從而抑制了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[22]。除此之外，Sal B還保護(hù)了PC12細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，減少細(xì)胞凋亡和超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性的喪失，也抑制了丙二醛生成、乳酸脫氫釋放和細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平和Caspase-3活性，表明Sal B對(duì)部分毒性具有神經(jīng)保護(hù)作用[27]。

2.5 改善線粒體功能

線粒體是細(xì)胞的能量來(lái)源，其氧化磷酸化功能異常以及損傷后線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（UPRmt）的異常或延遲激活是神經(jīng)元功能喪失的重要原因[28]，而線粒體功能障礙是PD的重要致病因素之一。研究表明Sal B能減輕1-甲基-4-苯基吡啶離子所致線粒體膜電位下降和線粒體ATP合成減少，同時(shí)增加1-甲基-4-苯基吡啶離子處理后線粒體DNA及PGC-1、NRF-1、TFAM基因表達(dá)以及受損后線粒體融合相關(guān)蛋白的表達(dá)，而抑制線粒體分裂蛋白的表達(dá)[29]，因此Sal B可通過(guò)調(diào)控線粒體生物發(fā)生和線粒體融合相關(guān)蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體功能修復(fù)的良性生物效應(yīng)，從而在PD中起到神經(jīng)保護(hù)作用。

2.6 影響腸道菌群

腸道菌群與大腦之間存在多種途徑的生物信息雙向交流，在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物有著十分重要的作用[30]，因此其與PD的發(fā)生之間存在著非常緊密的聯(lián)系，腸道菌群異常導(dǎo)致的免疫功能的異常存在引發(fā)PD DA能神經(jīng)元變性的可能性[31]。研究[32]表明，Sal B可降低血清中MDA水平，同時(shí)提高了具有抗炎、抑制脂多糖生成的腸道菌群的數(shù)量和密度。綜上所述，Sal B可以影響腸道微生物的種類和密度，但這個(gè)影響是否為直接影響仍存疑，在Sal B對(duì)腸道菌群的影響方面需要進(jìn)行更加深入的研究。

3 Sal B在帕金森病中的臨床應(yīng)用

3.1 Sal B治療帕金森病的功效分析

目前，PD的主要治療藥物是多巴胺類藥物、抗膽堿能藥物等，然而，長(zhǎng)期使用這些藥物可能會(huì)出現(xiàn)療效減退、副作用增多等問(wèn)題[33]。Sal B作為一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的中藥提取物，可以作為輔助藥物與常規(guī)治療藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)療效、減少副作用。臨床研究表明，Sal B聯(lián)合多巴胺類藥物能夠顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)功能、提高生活質(zhì)量，同時(shí)Sal B還能夠減輕多巴胺類藥物引起的副作用如異動(dòng)癥等。

結(jié)合臨床診療實(shí)踐與PD的機(jī)制等認(rèn)知，可以提出PD的主要病因位置位于腦部，其病理狀態(tài)為腎精空虛，不能充養(yǎng)腦髓的病癥，體內(nèi)有瘀血存在，導(dǎo)致血行不暢，因此提出PD的根源在腎虛[34]。根據(jù)現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)丹參作為使用頻數(shù)最多的中藥之一，起到了活血化瘀的作用，同時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用[34]。

3.2 療效與安全性

Sal B在PD中常作為藥物成分應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，其具有多種臨床療效和應(yīng)用。Sal B具有收縮血管和增加血小板聚集功能，可用于急性出血和止血過(guò)程的調(diào)節(jié)，可以促進(jìn)皮膚創(chuàng)面的愈合過(guò)程[13]。其具有收斂作用，可以縮小血管和減少滲出，從而加速創(chuàng)面的愈合和修復(fù)[13]。Sal B可抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的損傷和炎性因子的釋放[8]。它還具有抗菌和抗病毒活性，通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥反應(yīng)的發(fā)生來(lái)減輕炎癥癥狀。Sal B具有顯著的抗氧化活性，可以中和自由基、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，在預(yù)防和治療慢性疾病相關(guān)的氧化損傷方面具有潛力[7]。

Sal B的臨床應(yīng)用療效和推薦劑量可能因具體疾病、個(gè)體差異和藥物配伍等因素而有所不同。此外，Sal B作為中藥成分，常作為中藥制劑中的一個(gè)組分，具體療效還需結(jié)合藥物的配伍和具體配方來(lái)綜合評(píng)估治療效果。

4 總結(jié)與展望

Sal B是丹參中最豐富的活性丹酚酸中的一種抗氧化劑，其作為一種具有神經(jīng)保護(hù)作用的中藥提取物，在PD中具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)Sal B的藥理作用與PD的病理機(jī)制進(jìn)行了概述，從抗氧化作用、改善線粒體功能、調(diào)控神經(jīng)炎癥、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)元分化與增值和影響腸道菌群六個(gè)方向總結(jié)了Sal B對(duì)PD的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制。同時(shí)Sal B在PD的臨床應(yīng)用中進(jìn)行了功效分析，療效與安全性分析。臨床研究[34]表明，Sal B聯(lián)合常規(guī)藥物治療PD能夠提高療效、減少副作用；術(shù)前及術(shù)后給予Sal B能夠降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率、縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間。然而，目前關(guān)于Sal B在PD中應(yīng)用的臨床研究數(shù)量和質(zhì)量仍有限，需要進(jìn)一步開展大樣本、長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其療效和安全性。同時(shí)，對(duì)于Sal B的作用機(jī)制也需要進(jìn)一步深入研究，為其在PD等神經(jīng)退行性疾病中的治療提供更可靠的依據(jù)。考慮將Sal B與其他神經(jīng)保護(hù)藥物或治療方法進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，以提高治療效果、改善患者的生活質(zhì)量。由于具體疾病、個(gè)體差異和藥物配伍會(huì)對(duì)Sal B的劑量造成影響，因此對(duì)于Sal B的劑型改進(jìn)、給藥途徑等方面也需要進(jìn)一步研究，以便更好地滿足臨床需求。