原發性胃彌漫大B細胞淋巴瘤治療的進展

王 貞，吳元玉，連樹林

（1.長春中醫藥大學，長春 130117；2.吉林大學中日聯誼醫院胃腸結直腸外科，長春 130033；3.長春中醫藥大學附屬醫院普通外科，長春 130021）

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL），占全部NHL的30%～40%[1]原發性胃腸道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma, PGIL）最常見的發生部位是胃，且以DLBCL為主。原發性胃彌漫性大B細胞淋巴瘤（primary gastric diffuse large B-cell lymphoma, PG-DLBCL）來源于胃黏膜下層淋巴組織，是一種高度異質性、侵襲性的B細胞性淋巴瘤。由于臨床表現缺乏特異性，臨床癥狀多表現為腹痛、惡心嘔吐、乏力和消瘦等。同時，少部分患者會出現消化道出血或穿孔[2-3]，容易被誤診為消化性潰瘍、急腹癥或其他惡性消化道疾病，在治療以及預后中具有明顯的生物學異質性，近年來PG-DLBC發病率呈現明顯的增長趨勢，治療也呈現多樣化。目前就最佳治療方法還未達成共識。現就其規范化治療方案及最新治療研究進行闡述。

1 手術治療

在過去一段時間，手術切除是治療的基本手段。隨著術后并發癥發生率的增高及患者生活質量的下降，以及放化療及免疫治療的不斷發展，使PG-DLBCL 的手術治療尚存在爭議。一項大型的隨機對照試驗研究[4]通過對比單純化療、聯合化療、手術+化療及單純手術來治療原發性胃DLBCL發現，聯合化療可明顯提高患者的無進展生存期，化療與手術+化療效果相當，而手術并不能提高完全緩解率（complete response, CR）或總生存期（overal survival, OS）。所以越來越多的學者不再建議行手術治療。但LIN等[5]研究說明，手術治療對低風險患者（＜75 歲，I/II 期，接受或不接受化療）的長期生存率可能會更高。該研究顯示了手術治療的益處。對于初診時有大瘤塊，特別是處于早期的患者，可經過手術切除腫瘤從而減輕腫瘤負荷后輔以化療能提高患者生存率，且對于化療耐受的患者，手術可能是其主要的治療方式。近年來我國仍有大量患者行手術治療，主要是因為大部分患者被誤診為胃癌或行手術姑息治療，因此提高對該病的認識及確診率至關重要。目前手術治療一般用于出現嚴重穿孔、出血或消化道阻塞等并發癥的患者。

2 抗幽門螺旋桿菌治療

相對于胃黏膜相關淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤而言，Hp在胃DLBCL中的檢出率不高。一些高度惡性的胃MALT淋巴瘤有可能轉化為PG-DLBCL，35% 的胃DLBCL患者存在Hp感染，抗Hp治療后50%～60% 的病例可以持久完全緩解，特別是在伴有MALT淋巴瘤成分的DLBCL[6]。在一項前瞻性多中心研究[7]中，對含有MALT成分的早期胃DLBCL進行了一線抗生素治療，結果顯示80%患者可獲得完全緩解，8年總生存率可達到90%。雖然胃 DLBCL與Hp感染之間的關系仍不明確，而且單獨根除 Hp的效果也不如 MALT淋巴瘤。但有研究[8]表明，根除Hp是I期MALT淋巴瘤和胃DLBCL的主要治療策略，這一結論還需要進一步研究證實。

3 放射療法

由于全胃對放射線耐受有限，一般很少用單獨放療作為PG-DLBCL的治療，多數作為化療或手術治療的輔助治療，對于局部侵犯范圍大或者浸潤較深的患者及經化療未達到完全緩解的患者一般建議使用放療輔助治療。西南腫瘤小組（SWOG）0014研究[9]認為，對早期PG-DLBCL患者R-CHOP（利妥昔單抗+環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）聯合放療，可獲得良好的預后。一項回顧性研究[10]顯示，DLBCL患者接受6～8個周期的 R-CHOP 化療后，接受放療患者的5年無進展生存期（progression free survival, PFS）、OS為82%、59%，而不接受放療患者的5年PFS、OS分別為91%和68%；而晚期患者的PFS和OS分別為76%、55%和89%、66%，均有顯著差異。上述研究均證實，放療可提高接受R-CHOP方案化療患者的局部控制率、PFS和OS，無論是早期或晚期。但也有研究[11]認為放療可能會導致胃腸道消化不良及嚴重并發癥，對患者的營養狀況及生活質量造成一定的影響。

4 化療與免疫治療

4.1 傳統治療

化療在PG-DLBCL中的敏感性高，療效好，是一種重要的治療方式。CHOP方案是胃DLBCL治療中的經典治療方案。隨著DLBCL的治療靶點的不斷發現，化療聯合靶向治療逐漸成為DLBCL的主要治療方式。利妥昔單抗（rituximab）是一種單克隆抗體，能與CD20 抗原特異性結合，通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性殺死成熟B細胞。可用于治療CD20陽性的B細胞性NHL。然而，對于PGDLBCL患者，利妥昔單抗聯合方案的療效仍有一定的爭議。TANAKA等[12]給予PG-DLBCL患者4-6個周期R-CHOP方案，同時接受或不接受放療，對早期局限性患者，可獲得較好的預后，而對晚期患者該方案并未發揮優勢。ROTARU等[13]、SOHN等[14]認為，與單純CHOP方案相比，R-CHOP并不能帶來良好的生存優勢。但是在一項日本的研究中表明，利妥昔單抗可提高PG-DLBCL患者的生存率。POESCHEL等[15]、PROUET等[16]研究發現使用利妥昔聯合化療可改善PFS和OS。同樣地，黃海雯等[17]在83例PG-DLBCL患者的回顧性分析中得出相同結論。因此，為進一步證實利妥昔單抗在PGDLBCL中的安全性及療效，患者獲益情況，仍需要進行前瞻性、大樣本、多中心研究進一步證實。

雖然胃DLBCL治療的總體效果有所改善，但仍有部分的患者會復發或對治療產生耐藥性，因此胃DLBCL的復發率、發病率和死亡率持續上升。目前，重要的研究方向就在于如何有效控制病程，減少并發癥，延長生存期和改善預后。

4.2 嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T療法）

CAR-T療法旨在利用基因改造的 T 細胞治療惡性腫瘤，改造的 T 細胞能識別并結合與腫瘤相關的特定抗原，通過信號傳導通路激活 T 細胞，釋放多種效應因子，并有效地消滅腫瘤細胞。淋巴瘤細胞表面表達的CD19和CD20等特異性抗原[18]，可作為CAR-T療法良好的免疫治療靶點。2015年，美國國家癌癥研究所（NCI）在一項針對11例DLBCL患者的研究中首次證明了抗 CD19 CAR-T 對 DLBCL的療效。當復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴細胞白血病（rrB-NHL）患者接受FC療法預處理，然后輸注CAR-T細胞時，4例rrDLBCL患者中有2例達到了CR[19]。也有研究[20]同樣了證實抗CD19 CAR-T對多種復發/難治性非霍奇金淋巴瘤（包括DLBCL）具有顯著的抗瘤活性，12個月的總緩解率（overall response rate, ORR）和PFS分別為68%和62%。ZUMA-1多中心Ⅱ期試驗[21]共招募了101名患者（包含DLBCL、原發性縱隔B細胞淋巴瘤和轉化濾泡性淋巴瘤，以及既往治療無效或復發的患者），ORR為83%，CR為58%。JULIET試驗[22]中的ORR為52%，CR為40%。可見CAR-T在DLBCL中有療效。但一項對患有胃腸道病變的24例DLBCL患者的回顧性研究[23]顯示，CAR-T可持久的緩解，但會增加治療期間疾病進展和誘發胃腸道穿孔的風險。雖然CAR-T療法正在迅速發展成為一種可為患者提供持續CR的創新療法，但CAR-T能否在PGDLBCL廣泛應用，需要繼續研究。

4.3 造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantaion, HSCT）

根據美國NCCN指南，對于化療敏感的復發DLBCL患者、如果能達CR或僅達PR，建議進行auto-HSCT聯合局部放療或allo-HSCT。KANEKO等[24]的SWOG9704研究[25]認為，Auto-HSCT可改善復發難治患者的PFS和OS，使患者獲益。作為auto-HSCT失敗后的一種挽救療法，allo-HSCT可延長患者生存期。而對于 allo-HSCT移植后復發，HARDY等[26]實驗顯示腫瘤浸潤淋巴細胞輸注治療allo-HSCT后復發的DLBCL具有可行性和安全性。隨著放射免疫療法（Radioimmunotherapy，RIT）的發展，多個臨床試驗[27-28]表明，對于DLBCL復發患者，給予托西莫單抗131I或替伊莫單抗90Y聯合高劑量BEAM的Auto-HSCT治療，患者可獲得較高的CR、OS和PFS。目前這種治療方法還未成熟，需要更多研究加以證明。

4.4 新藥物的應用

4.4.1 免疫調節藥物來那度胺 可以調節腫瘤微環境，同時也有抗血管生成作用。近年來越來越多的臨床研究表明，來那度胺對DLBCL也有療效，而且在原發性及rrDLBCL中單獨使用或與化療聯合使用也有一定的療效。一項隨機多中心、2/3期臨床研究[29]比較來那度胺單藥與選擇單藥（IC：利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑或依托泊苷）治療rrDLBCL的療效和安全性，其中來那度胺的ORR為27.5%，中位PFS為13.6周，IC的ORR為11.8%，中位PFS為7.9周。VITOLO等[30]通過進行的開放性、多中心Ⅱ期臨床試驗中評估了來那度胺與R-CHOP化療方案的聯合治療效果，共治療了49例患者，其中45例患者 ORR達到92%，包括42例達CR（86%），3例PR（6%）。由此可見來那度胺聯合R-CHOP治療方案具有良好的療效及安全性高，能顯著提高患者的生存率，為減少DLBCL復發或難治提供了新的治療策略，但其長期效果還需進一步研究。

4.4.2 蛋白酶抑制劑硼替佐米（BTZ） 是一種可逆的26S蛋白酶體抑制劑，是硼酸二肽的水溶性類似物。通過抑制IκB-α降解和抑制NF-κB信號轉導通路，誘導細胞凋亡，從而到達治療目的。一項對DLBCL患者應用BTZ聯合化療研究[31]發現，該方案可選擇性對rrABC-DLBCL有效，而對GCB亞型作用微乎其微，這可能與ABC型細胞內的NF-κB持續活化有關，這為不同遺傳類型患者，提供了新的治療措施。但也有報道[32]顯示單獨使用BTZ治療DLBCL的療效并不理想，支持這一觀點的相關治療研究相對較少，還需要進一步研究證明。

4.4.3 程序性死亡受體1（PD-1） PD-1是一種在T細胞高表達的免疫抑制受體，與配體 PD-L1結合，介導免疫反應，導致活化的T細胞凋亡。在一項使用抗PD-1抗體治療Auto-HSCT后rrDLBCL的Ⅱ期臨床研究[33]結果顯示ORR為51%，Auto-HSCT后仍有殘留病灶患者的CR率為34%；16個月的PFS為72%。這表明 PD-1抑制劑可能對rrDLBCL具有一定治療作用。

4.4.4 HDAC抑制劑 HDAC抑制劑屬于一類常見的金屬蛋白酶，與 HATs酶聯合，以不同方式調節細胞內的功能蛋白活性，從而達到抑制腫瘤細胞增殖、促使腫瘤細胞凋亡等效果。HDAC抑制劑（HDACi）可治療DLBCL，尤其對GCB型有效，其中治療復發難治性NHC的ORR、CR均為18%，46達穩定狀態。這表明HDACi可對不同分子遺傳學的DLBCL有效，可以深入研究，針對不同類型找到更好的治療措施。

4.4.5 布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑 伊布替尼具有強效性、高選擇性及抑制腫瘤細胞增殖作用。2018年開始，伊布替尼全新上市應用于B細胞淋巴瘤的治療中。一項對54例rrDLBCL患者進行的伊布替尼試驗顯示，ABC型客觀反應率為21%，GCB型客觀反應率為18%，這表明伊布替尼對rrDLBCL有效，對ABC型患者更有效。其他抑制劑，如依魯替尼等，也對rrDLBCL有一定療效。因此，如何聯合其他新型化療藥物，更好的服務于患者，使患者獲益，還需要更多的臨床研究加以驗證。

5 小結

近年來，隨著對原發性胃DLBCL研究的不斷深入，手術治療已經不是首選，隨著各種化療藥物的不斷發展，疾病的靶點不斷被發現，化療及靶向或分子免疫治療可能成為未來的主流趨勢。但仍有部分患者不可治愈，目前最重要的研究方向是如何將現有的治療方案與新藥和治療方法的結合，從而能有效控制病程，改善患者預后，使更多患者受益。