耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染臨床特征及危險因素分析

張甜甜 劉志武 黃喜鳳 陳琳

摘要：目的 分析耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）感染臨床特征及危險因素，為臨床有效防控CRKP感染提供科學依據。方法 選取蘭州大學第一醫院2020年1月—2021年12月檢出肺炎克雷伯菌的住院患者作為研究對象，采用回顧性病例-對照研究方法，選取該時段檢出CRKP的住院患者113例作為CRKP組，同期檢出碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae， CSKP）的住院患者113例作為CSKP組，收集兩組患者臨床資料，采用單因素分析和二元Logistic回歸分析方法，分析CRKP感染的危險因素。結果 CRKP菌株的耐藥率均高于CSKP菌株的耐藥率；113株CRKP對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和阿米卡星耐藥率相對稍低（70.80%和75.22%）；對氨曲南、慶大霉素、左氧氟沙星和四環素的耐藥率分別為99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，對其余抗菌藥物的耐藥率均高達100%；二元Logistic回歸分析顯示，神經系統疾病、低白蛋白血癥、有創呼吸機輔助通氣、有創呼吸機輔助通氣天數、免疫抑制劑使用史、感染前聯合使用抗菌藥物為CRKP感染的獨立危險因素，而激素使用史是CRKP感染的保護因素（P<0.05）。結論 CRKP對臨床常用抗菌藥物呈高度耐藥，耐藥形勢嚴峻。研究分析CRKP感染的危險因素，針對性采取防控措施，從而減少CRKP感染的發生。

關鍵詞：醫院感染；耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌；耐藥性；危險因素

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Analysis of clinical characteristics and risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection

Abstract Objective To analyze the clinical characteristics and risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP） infection and to provide evidence for effective prevention and control of CRKP infection. Methods The inpatients detected with Klebsiella pneumoniae in the First Hospital of Lanzhou University from January 2020 to December 2021 were selected as the research objects. A retrospective case-control study was conducted to select 113 inpatients detected with CRKP during this period as the CRKP group and 113 inpatients detected with carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae （CSKP） during the same period as the CSKP group. The clinical data of the two groups were collected. Univariate analysis and binary logistic regression analysis were used to analyze the risk factors for CRKP infection. Results The resistance rates of CRKP strains were all higher than those of CSKP strains. The resistance rates of 113 CRKP strains to trimethoprim/sulfamethoxazole and amikacin were relatively low （70.80% and 75.22%）. The resistance rates to aztreonam， gentamicin， levofloxacin and tetracycline were 99.12%， 84.96%， 87.61% and 87.61%， respectively， and the resistance rates to the rest of antibiotics were as high as 100.00%. Binary logistic regression analysis showed that neurological diseases， hypoalbuminemia， invasive ventilator-assisted ventilation， days of invasive ventilator-assisted ventilation， use of immunosuppressive agents， and combined use of antibiotics before infection were independent risk factors for CRKP infection， while the use of hormones was a protective factor for CRKP infection （P<0.05）. Conclusion CRKP is highly resistant to commonly used clinical antimicrobial drugs， and the drug resistance situation is grim. To study and analyze the risk factors of CRKP infection and take targeted prevention and control measures to reduce the occurrence of CRKP infection.

Key words Hospital infection; Carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae; Drug resistance; Risk factors

肺炎克雷伯菌是引起醫院感染的常見機會致病菌，常引起肺部、血流、尿路等感染，嚴重時還可引起化膿性腦膜炎等危急重癥[1]。碳青霉烯類抗菌藥物抗菌譜廣、抗菌活性強，是治療肺炎克雷伯菌感染最常見的抗菌藥物。近年來，隨著其應用的增多，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）不斷出現并廣泛流行，其檢出率在全球范圍內逐年上升[2]。2021年CHINET中國細菌耐藥監測數據顯示，2005—2018年全國分離肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥率呈逐年上升趨勢，2019—2021年雖有下降，但仍超過23%以上[3]。CRKP耐藥性強、致死率高，其感染患者病情復雜、病程較長，給臨床抗感染治療帶來極大的挑戰[4-6]。基于此，本研究分析了CRKP耐藥特點及其感染相關危險因素，為指導臨床用藥及院感防控提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取蘭州大學第一醫院2020年1月—2021年12月微生物實驗室檢出肺炎克雷伯菌感染的住院患者作為研究對象。根據肺炎克雷伯菌菌株是否對碳青霉烯類藥物耐藥將其分為CRKP組（n=113）和CSKP組（n=113）。本研究獲得醫院倫理委員會批準。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡≥18歲；②CRKP、CSKP感染患者。排除標準：①CRKP、CSKP定植患者；②疑似污染標本；③入院前或入院48 h內發生感染患者；④臨床資料不完整者；⑤抗菌藥物使用情況不明；⑥同一患者相同部位分離出的同種細菌。

1.3 方法

1.3.1 實驗室檢測方法及判斷標準

采用全自動時間飛行質譜檢測系統（VITEK MS）及全自動細菌鑒定藥敏分析儀（VITEK 2 Compact，法國Bio-Merieux公司）進行菌株鑒定及藥敏試驗。藥敏結果按照《CLSI M100-S31標準》[7]判讀，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌感染結果判斷標準：亞胺培南或美羅培南或多立培南的最低抑菌濃度MIC≥4 μg/mL或厄他培南MIC≥2 μg/mL為耐藥；紙片擴散法結果判斷標準：亞胺培南或美羅培南或多立培南抑菌圈直徑≤19 mm或厄他培南抑菌圈直徑≤18 mm為耐藥。

1.3.2 資料收集

通過電子病歷系統，收集患者相關信息，包括：①人口學信息：性別、年齡。②住院信息：基礎疾病（肺部疾病、腫瘤、肝臟疾病、心臟疾病、神經系統疾病、腎臟疾病、糖尿病、高血壓）、低白蛋白血癥、感染前30 d ICU住院史（感染前48 h～30 d）、分離出CRKP/CSKP時所在科室、分離出CRKP/CSKP前是否存在轉科等。③侵入性操作：胸腔穿刺術、腹腔穿刺術、骨髓穿刺術、腰椎穿刺術、動脈穿刺置管、中心靜脈插管、氣管插管、氣管切開、尿道插管、胃管、手術、有創呼吸機輔助通氣、有創呼吸機輔助通氣天數、內窺鏡檢查。④用藥情況：激素使用史；免疫抑制劑使用史；感染前抗菌藥物使用（廣譜青霉素、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨基糖苷類、萬古霉素、喹諾酮類）；感染前聯合使用抗菌藥物。⑤感染情況：分離部位、是否多部位分離出CRKP/CSKP、標本送檢及報告時間、入院至分離出CRKP/CSKP的時間、是否48 h內分離出CRKP/CSKP等。

1.4 統計分析

使用SPSS 26.0統計學軟件對數據分析，計數資料以例數和百分比表示，兩組間比較采用Pearson χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher精確檢驗；呈正態分布的計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；呈非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；將單因素分析有意義的因素進行二元Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

113例CRKP感染患者分布中，重癥監護室67例（59.29%），詳見表1。113株CRKP標本來源主要為痰液57.52%（65/113）、血液13.27%（15/113）和分泌物8.85%（10/113），詳見表2。肺炎克雷伯菌感染患者中，CRKP組男性76例（67.26%），女性37例（32.74%），CSKP組男性78例（69.03%），女性35例（30.97%），兩組間差異無統計學意義（χ2=0.082，P=0.775）。

2.2 CRKP組與CSKP組耐藥率比較

CRKP菌株的耐藥率均高于CSKP菌株的耐藥率；113株CRKP對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和阿米卡星耐藥率相對稍低（耐藥率為70.80%和75.22%）；對氨曲南、慶大霉素、左氧氟沙星和四環素的耐藥率分別為99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，對其余抗菌藥物的耐藥率均高達100%。兩組藥敏結果詳見表3。

2.3 CRKP感染危險因素單因素分析

在選擇的40個可能的影響因素中，經單因素分析后得到22個與CRKP感染有關的因素：神經系統疾病、低白蛋白血癥、感染前30 d ICU住院史（感染前48 h～30 d）、分離出CRKP/CSKP前是否存在轉科、入院至分離出CRKP/CSKP的時間、侵入性操作（胸腔穿刺術、腹腔穿刺術、動脈穿刺置管、氣管插管、氣管切開、尿道插管、胃管、手術、有創呼吸機輔助通氣、有創呼吸機輔助通氣天數、相關內窺鏡檢查）、激素使用史、免疫抑制劑使用史、感染前抗菌藥物使用（頭孢菌素類、碳青霉烯類、萬古霉素）、感染前聯合使用抗菌藥物（表4）。

2.4 CRKP感染危險因素多因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的變量指標納入二元Logistic回歸分析，結果顯示，神經系統疾病、低白蛋白血癥、有創呼吸機輔助通氣、有創呼吸機輔助通氣天數、免疫抑制劑使用史、感染前聯合使用抗菌藥物為CRKP感染的獨立危險因素，激素使用史是CRKP感染的保護因素（P＜0.05）（表5）。

3 討論

本研究通過采用回顧性病例-對照研究方法，對我院2年間CRKP感染的住院患者的臨床特征及其感染危險因素進行了分析。分析結果顯示113例CRKP感染患者主要分布在重癥監護室（包括心外科、急診和綜合重癥監護室），與劉婷婷等[8]研究結果類似。重癥患者住院周期長，免疫力低下，尤其治療性侵襲性操作及經驗性聯合抗菌治療較多，對CRKP

易感[9-11]。呼吸道標本是本次研究中CRKP的主要來源，與王珊珊等[12]報道基本一致，一方面可能是臨床呼吸道標本取材方便、送檢量大，另一方面呼吸道可能是CRKP定植的主要部位[13]。血液占其次，這或許與各類侵入性操作相關，應引起足夠的重視。

本研究藥物敏感性試驗結果顯示，CRKP菌株的耐藥率均高于CSKP菌株的耐藥率。CRKP除對甲氧芐啶/磺胺甲惡唑和阿米卡星耐藥率相對稍低（耐藥率為70.80%和75.22%）外，對氨曲南、慶大霉素、左氧氟沙星和四環素的耐藥率分別為99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，對其余抗菌藥物的耐藥率均高達100%，提示我院耐藥現象嚴重，與多項研究[14-16]結果一致。而CSKP對多數常用抗菌藥物均較為敏感。CRKP感染是院內感染死亡的獨立危險因素[17]，臨床可供選擇藥物有限，聯合用藥可獲得更多的臨床療效，尤其對于嚴重感染患者，病死率明顯下降[12，18]。有統計[19]表明，目前臨床以多黏菌素、碳青霉烯類抗菌藥物和替加環素聯合療效顯著，或根據碳青霉烯酶與抗菌藥物間相互作用及藥敏結果選擇。

針對CRKP院內感染，明確患者感染危險因素是有效防控的關鍵。Zhu等[20]對CRKP感染的獨立危險因素進行Meta分析認為，神經系統疾病是CRKP感染的危險因素。伴有神經系統疾病的患者一般病情較重，多存在意識障礙或肢體活動受限，部分患者甚至需要長期臥床，機體抵抗力減弱，CRKP感染風險增加。據詹忠明等[21]分析報道，意識障礙和低白蛋白血癥均為CRKP感染獨立危險因素，與本研究類似。低白蛋白血癥患者往往血液循環不良，機體防御能力降低，提高患者血清白蛋白水平，改善營養狀況，對于降低CRKP發生率具有重要意義[16]。

Meta分析[22]顯示侵入性操作和機械通氣是CRKP感染的危險因素，伴有侵入性操作和機械通氣的住院患者CRKP感染發生率可分別提高2.53倍和3.65倍。本研究顯示，有創呼吸機輔助通氣及有創呼吸機輔助通氣天數是CRKP感染的獨立危險因素。臨床工作中，侵入性操作不當會破壞機體皮膚粘膜屏障，為CRKP感染提供窗口。有創性呼吸機輔助通氣插入的管腔壁內極易形成利于耐藥菌產生的細菌生物膜，在操作不規范、未嚴格無菌操作的情況下，很容易造成CRKP感染的發生。也有研究[23]報道，有創呼吸機輔助通氣時間過長會使呼吸道抵抗力下降，阻礙部分抗生素有效滲透，增加CRKP感染的風險。因此，臨床治療中要盡量避免非必要侵入性操作，嚴格遵守無菌原則規范操作。此外，應準確評估患者病情，盡量縮短有創呼吸機使用時長，做好呼吸機相關護理，最大限度預防與減少CRKP感染的發生。

多項研究[24-25]證實免疫抑制是CRKP感染的危險因素。另有研究[26]顯示抗菌藥物暴露會增加CRKP感染的風險。本研究通過對廣譜青霉素、頭孢菌素類和碳青霉烯類等6類抗菌藥物分析得出，頭孢菌素類、碳青霉烯類和萬古霉素的使用與CRKP感染有關，但不是CRKP感染的獨立危險因素。而感染前聯合使用抗菌藥物是CRKP感染的獨立危險因素，與相關研究[9，15]結果一致，這可能是由于抗菌藥物選擇壓力的作用。長期大劑量的聯合應用抗菌藥物會破壞人體微生態平衡，導致CRKP大量繁殖，成為優勢菌。因此，臨床醫務人員應嚴格把控抗生素使用指征，避免抗菌藥物的長期大劑量聯合使用，加強耐藥菌監測與防控，降低CRKP發生率，從而改善患者預后。

本研究分析發現激素使用史是CRKP的保護因素，這與劉仁杰等[27]研究結果不同。激素的長期大量使用有誘發或加重感染的風險，但早期正確使用或許對原發疾病的恢復獲益較大，從而減少了CRKP發生的可能性。本研究樣本量相對較少，可擴大樣本量進一步研究證實。

綜上所述，醫院要加強對易感人群的監測，改善其營養狀況，控制侵入性操作時長并嚴格遵守無菌操作，嚴格把控抗菌藥物使用指征，規范免疫抑制劑及激素的使用，加強耐藥監測，落實防控措施，降低醫院CRKP感染率，提高患者預后。

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