經皮微波消融術前血清VEGF和Ang-2水平與Ⅰ期非小細胞肺癌患者預后的相關性

楊文魁 周志剛 張 瓊 梁志華 栗 敏 秦靖宜 陶 興

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是常見的惡性腫瘤,具有較高的發生率和病死率[1]。手術切除是早期NSCLC的主要治療方式。隨著介入技術的發展,微波消融術(microwave ablation,MWA)也逐漸應用于NSCLC早期的治療,特別是由自身局限無法接受手術的患者。與開放手術比較,MWA創傷小、應激反應低,療效也較明確,但目前缺乏特異性的預后評估指標[2,3]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)是重要的血管生成調節因子,在腫瘤細胞侵襲和轉移等過程中具有重要作用[4～6]。但目前關于VEGF和Ang-2與Ⅰ期NSCLC患者預后關系的研究尚不多見。本研究旨在探討MWA術前血清VEGF和Ang-2水平與Ⅰ期NSCLC患者預后的關系,為早期NSCLC的治療提供一定的參考方案。

資料與方法

1.一般資料:收集2017年1月～2019年1月在鄭州人民醫院接受MWA治療的NSCLC患者106例為NSCLC組,其中男性64例,女性42例,患者年齡39～79歲,平均年齡為61.2±10.4歲。納入標準:①首發且經病理檢查證實為Ⅰ期NSCLC,無淋巴結轉移及遠處轉移;②符合MWA治療適應證且接受MWA治療;③單肺病灶個數<3個;④無肺功能異常,KPS評分>70分;⑤術前未接受手術治療、放化療及靶向治療等。排除標準:①病灶距心臟、大血管及重要器官距離≤1cm;②嚴重凝血功能障礙;③合并嚴重心臟、肝臟及腎臟等臟器功能不全;④臨床資料不全者。同期選取50例健康體檢者為對照組,其中男性31例,女性19例,年齡40～78歲,平均年齡為59.7±10.4歲。兩組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究所有研究對象均簽屬知情同意書,且經鄭州人民醫院醫學倫理學委員會審查通過(倫理學審批號:20161213)。

2.微波消融術:術前進行血常規、尿常規、凝血功能及CT檢查等常規檢查?；颊呷⊙雠P位、俯臥位或側臥位,常規消毒、鋪巾,用2%利多卡因進行穿刺部位麻醉。在CT引導下根據結節位置穿刺引針至病變部位,穿刺過程中需避開血管、氣管及肋骨等。連接微波消融機和水循環導管,設定消融時間和頻率。采用“移動消融法”由深到淺、頭側至足側進行反復消融,對微小病灶采用“固定消融”,直至低密度區完全覆蓋結節邊緣。病灶消融完全后,拔出消融針,關閉電源,局部消毒,無菌敷料包扎。術后即刻行CT掃描,觀察病灶變化情況及有無氣胸、血胸等,待各項生命體征平穩(無胸悶、呼吸困難及其他癥狀)后返回病房。

3.指標觀察:統計患者年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑、TNM分期及分化程度等臨床資料。術前抽取空腹靜脈血送檢驗科,采用酶聯免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法檢測血清VEGF和Ang-2水平。

4.臨床療效:治療前和治療3個月后對患者胸部行CT掃描,評估患者臨床療效。療效標準: 根據國際衛生組織規定的腫瘤病灶分類及療效標準進行療效評價,分為完全緩解(腫瘤完全消失并至少維持4周)、部分緩解(腫瘤直徑總和縮小至少30%并至少維持4周)、進展(腫瘤直徑總和超過20%或出現新病灶)、穩定(腫瘤直徑總和縮小但未達部分緩解或增加但未達進展)4個等級。

5.術后隨訪:采用電話及定期復查等方式對患者進行隨訪,隨訪截止時間為2022年1月。1年內每3個月隨訪一次,1年后每6個月隨訪1次,如出現復發或轉移則改為3個月隨訪1次。統計患者復發或死亡時間。無復發生存期(recurrence-free survival,RFS)為接受治療到復發的時間?？偵嫫?over survival,OS)為接受治療到死亡或末次隨訪的時間。

結 果

1.Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平:Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平均明顯高于對照組(P<0.05),詳見表1。

表1 Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平分析

2.Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平與臨床資料的關系:Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平與年齡、性別、病理類型、腫瘤直徑及分化程度無關(P>0.05);但Ⅰb期患者術前VEGF和Ang-2水平明顯高于Ⅰa期患者(P<0.05),詳見表2。

表2 術前VEGF和Ang-2水平與患者臨床資料的關系

3.Ⅰ期NSCLC患者不同療效組間術前VEGF和Ang-2水平比較:106例NSCLC患者接受經皮MWA治療后完全緩解者70例(66.04%),部分緩解者25例(23.58%),穩定者7例(6.60%),進展者4例(3.77%)。不同療效組間VEGF和Ang-2水平比較,差異有統計學意義(P<0.05);且部分緩解者術前VEGF和Ang-2水平明顯高于完全緩解者(P<0.05),穩定和進展者術前VEGF和Ang-2水平分別明顯高于完全緩解和部分緩解者(P<0.05),詳見表3。

表3 不同療效組間術前VEGF和Ang-2水平比較

4.Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平與預后的關系

(1)不同預后Ⅰ期NSCLC患者術前VEGF和Ang-2水平比較:隨訪期間106例患者中復發23例(21.70%),未復發83例(78.30%);死亡15例(14.15%),生存91例(85.85%)。復發者術前VEGF和Ang-2水平(487.32±35.17pg/ml和634.28±68.11pg/ml)明顯高于未復發者(451.07±42.98pg/ml和572.93±62.18pg/ml;t分別為3.711、4.101,P均<0.05)。死亡者術前VEGF和Ang-2水平(497.01±34.09pg/ml和643.19±69.16pg/ml)明顯高于生存者(452.66±42.26pg/ml和576.85±63.54pg/ml;t分別為3.857、3.701,P均<0.05)。

(2)術前VEGF和Ang-2水平與Ⅰ期NSCLC患者RFS和OS的關系:根據VEGF和Ang-2中位值分別將患者分為低VEGF、高VEGF組和低Ang-2、高Ang-2組。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示,高VEGF組RFS明顯低于低VEGF組(χ2=12.334,P<0.001),高Ang-2組RFS明顯低于低Ang-2組(χ2=7.159,P=0.007);高VEGF組的OS明顯低于低VEGF組(χ2=10.963,P=0.001),高Ang-2組的OS明顯低于低Ang-2組(χ2=6.667,P=0.010),詳見圖1。

圖1 術前不同VEGF和Ang-2水平患者的生存曲線

(3)Ⅰ期NSCLC患者術后RFS和OS的影響因素分析:單因素COX分析結果顯示,腫瘤直徑、TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是RFS的預測因素(P<0.05);TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是RFS和OS的預測因素(P<0.05)。納入單因素COX分析中P<0.05的指標進行多因素COX回歸分析,方法“向前條件”,結果顯示,TNM分期、VEGE及Ang-2是RFS的獨立影響因素(P<0.05);TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是OS的獨立影響因素(P<0.05),詳見表4、表5。

表4 Ⅰ期NSCLC患者術后RFS的影響因素分析

表5 Ⅰ期NSCLC患者術后OS的影響因素分析

討 論

流行病學調查顯示,我國NSCLC的發生率呈不斷上升趨勢[7]。NSCLC惡性程度高、易發生轉移且預后差,嚴重影響人們的生命健康。研究表明,早期NSCLC手術切除后預后良好,生存率相對較高[8]。但手術切除具有嚴格的適應證和身體條件要求,部分老年患者或因其他條件限制的患者手術風險相對較高。隨著介入技術的進展,微創介入治療已逐漸在臨床開展。MWA是一種微創治療技術,指在影像學引導下將微波刀或穿刺針穿至結節處,利用微波設備發射微波,使組織內的極性分子與帶電粒子摩擦生熱,從而使癌細胞發生凝固性壞死、凋亡,達到消除瘤灶的目的[9,10]。MWA具有創傷小、治療效果明顯及安全性高等優點,目前已廣泛應用于肝癌、腎癌及膽管癌等的治療,且越來越多的癌癥患者也逐漸傾向于接受MWA治療[11～13]。本研究結果顯示,Ⅰ期NSCLC患者術后3個月治療有效率達89.62%,與現有研究結果基本一致,證實MWA治療NSCLC是安全有效的[2]。

不管是手術還是MWA,都不能保證每位患者均得到完全根治,仍有部分NSCLC患者在術后發生轉移、死亡等不良事件[14,15]。因此,對NSCLC患者遠期預后進行評估對制定治療方案及改善預后具有重要意義,但目前缺乏靈敏、準確的生物學指標對MWA治療NSCLC患者預后進行評估。VEGF已被研究證實具有促腫瘤組織血管生成的作用,而Ang-2可促使新生血管的管壁完整和滲透性增強,二者可以共同通過促進血管內皮細胞的分化進而促進腫瘤新生血管的形成,加劇惡性腫瘤的進展[16,17]。目前研究發現,VEGF和Ang-2在多種惡性腫瘤的發生、發展及預后評估中扮演重要角色。陳曉濤等[18]研究發現,老年骨肉瘤患者血清VEGF和Ang-2含量增高,與腫瘤分期、腫瘤直徑和轉移呈正相關。孫雪梅等[19]研究發現,VEGF和Ang-2在宮頸癌組織和外周血中高表達,可作為預測腫瘤侵襲和轉移的參考指標。同時現有研究發現,VEGF和Ang-2在NSCLC血清中高表達,與淋巴結轉移、臨床分期及預后有關[20～22]。

本研究結果發現,NSCLC患者血清VEGF和Ang-2水平均明顯高于對照組,且TNM分期較晚的NSCLC患者血清VEGF、Ang-2水平相對高于TNM分期早者,療效良好者低于療效不良的患者,提示二者在NSCLC的發生、發展過程中可能具有促進,與現有研究結果一致[22]。本研究還發現,隨訪截止時Ⅰ期NSCLC患者的復發率和總體生存率分別為21.70%、85.85%,且不同預后患者術前血清VEGF和Ang-2水平存在明顯差異,復發及死亡者分別明顯高于未復發和生存患者,說明血清VEGF及Ang-2水平與預后相關。生存分析結果顯示,術前高VEGF和Ang-2水平患者的RFS和OS明顯短于低VEGF及Ang-2水平患者,且高VEGF和Ang-2水平是RFS和OS的獨立危險因素,臨床上對于VEGF和Ang-2表達較高的患者,出院后應注意加強隨訪,從而改善預后。

綜上所述,VEGF及Ang-2在Ⅰ期NSCLC患者中高表達,且與預后密切相關,臨床上檢測VEGF和Ang-2水平有助于評估患者的遠期生存預后。但本研究存在樣本量小、缺乏多中心的回顧性分析、對于遠期生存預后的隨訪研究不夠深入等局限性,后續將開展更大樣本量的隨機對照試驗研究予以證實。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。