帕金森病不同亞型與血清維生素D及其他指標(biāo)的相關(guān)性分析

翟志遠(yuǎn) 黃 悅 郝思佳 桑雪蓮 鄭金龍

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一類常見的神經(jīng)退行性疾病,目前該疾病的診斷主要基于運(yùn)動(dòng)癥狀[1],但當(dāng)?shù)湫偷倪\(yùn)動(dòng)癥狀顯現(xiàn)時(shí),PD患者的中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元往往已耗竭50%～60%[2],此時(shí)的確診已大大限制神經(jīng)保護(hù)治療的開展及療效,此外,PD患者的運(yùn)動(dòng)前期臨床特征及晚期轉(zhuǎn)歸具有高度異質(zhì)性,這同樣給早期識(shí)別PD患者及精準(zhǔn)化治療造成困難[3]。在不同運(yùn)動(dòng)亞型的PD患者中,病理改變、癥狀體征、進(jìn)展速度的異質(zhì)性更為突出[4～6]。現(xiàn)有的研究表明,血清維生素D(vitaminD,VitD)、尿酸(uric acid,UA)、總膽固醇(cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、血細(xì)胞比容(hematokrit,HCT)可能與PD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[7～11]。目前國內(nèi)外尚缺乏上述血清及生化指標(biāo)與不同PD亞型關(guān)系的研究,本研究依據(jù)國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(movement disorder society-sponsored revision of the unified Parkinson′s disease rating scale,MDS-UPDRS)評(píng)分對(duì)PD患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)亞型分組,并對(duì)不同亞型患者血清VitD、UA、TC、TG、HCT水平進(jìn)行比較,進(jìn)一步探討上述指標(biāo)與不同PD亞型之間的相關(guān)性,旨在為疾病診治提供依據(jù)。

資料與方法

1.研究對(duì)象:選取2019年9月～2022年9月淮安市第一人民醫(yī)院83例PD患者及35例健康體檢者(對(duì)照組)為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016 版)》中的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①帕金森綜合征及繼發(fā)性帕金森綜合征者; ②曾經(jīng)或目前接受補(bǔ)充VitD、降血脂及降尿酸治療者;③痛風(fēng)、甲狀腺功能或甲狀旁腺功能異常患者;④曾經(jīng)或目前患有不穩(wěn)定或嚴(yán)重的心臟、肺、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤疾病者;⑤近1個(gè)月伴有感染或其他風(fēng)濕免疫性疾病者;⑥其他可能影響靜脈血VitD、UA、TC、TG及HCT水平的原因。

2.方法:收集所有患者的年齡、性別、病程、左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent doses,LED)等基線資料。根據(jù)MDS-UPDRS評(píng)分中的TD/PIGD評(píng)分進(jìn)行亞型分類, MDS-UPDRS中的2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e、3.18 為震顫項(xiàng)目,全部相加取平均值后除以軸性項(xiàng)目 2.12、2.13、3.10、3.11和3.12之和所取的平均值。比值≥1.15的患者歸類為震顫亞型(tremor dominant,TD)組,比值≤0.90的患者歸為(postural instability gait disorder,PIGD)組,比值在0.90到1.1之間患者歸類為混合型(indeterminate,IT)組[12];依據(jù)修正的帕金森病Hoehn-Yahr分級(jí)評(píng)估帕金森病疾病嚴(yán)重程度;所有受試者均于清晨空腹抽取靜脈血:應(yīng)用全自動(dòng)生化儀 (日本奧林巴斯,型號(hào):Au400)測(cè)定TC、TG及UA水平;應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒測(cè)定VitD水平;應(yīng)用全自動(dòng)血液流變學(xué)檢測(cè)儀(美國貝克曼庫爾特,型號(hào):DxH 800)檢測(cè)患者HCT,所有患者均簽署知情同意書。本研究已通過淮安市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):KY-2022-097-01)。

圖1 不同組間年齡、H-Y分期、LED和VitD的比較

結(jié) 果

1.基線資料:本研究納入的PD患者83例(TD組25例,PIGD組30例,IT組28例),其中男性38例(45.78%),女性45例(54.22%),平均年齡68.08±10.07歲。對(duì)照組35例,其中男性21例(60.00%),女性14例(40.00%),平均年齡為61.43±8.50歲。TD組、PIGD組、IT組和對(duì)照組之間的性別、病程比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);4組間的年齡、H-Y分期比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),4組間的LED具有微小的顯著性(P=0.051)。組間兩兩比較可知,對(duì)照組的年齡顯著低于PIGD組(P=0.0172, 圖1A)和IT組(P=0.0035, 圖1A);TD組的H-Y分期顯著低于PIGD組(P=0.0024, 圖1B);TD組的LED顯著低于PIGD組(P=0.0471, 圖1C),詳見表1和圖1。

表1 4組間基本資料和臨床資料比較

2.不同組別之間血清VitD、HCT、UA、TC及TG水平比較:TD組、PIGD組、IT組和對(duì)照組之間的HCT、UA、TC和TG比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);4組間的VitD水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間兩兩比較可知,對(duì)照組的VitD水平顯著高于PIGD組(P=0.0002)和IT組(P=0.0125,圖1D),詳見表1和圖1。

3.PD患者血清指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析:在各亞型PD患者中,疾病嚴(yán)重程度與HCT、UA、TC和TG等血清指標(biāo)不具有相關(guān)性(P>0.05)。在總PD患者中,VitD水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.241,P<0.05),詳見表2。

表2 PD不同亞型患者血清VitD、UA、TC、TG、HCT水平與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

4.PD患者血清指標(biāo)與疾病亞型Logistic回歸分析:以PD亞型作為因變量,以單因素方差分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量,以對(duì)照組作為基準(zhǔn)組,采用無序多分類Logistic回歸分析探究PD患者疾病亞型的影響因素。結(jié)果顯示,年齡的增加是發(fā)生PIGD型(RR=1.09,95%CI:1.03～1.16)和IT型(RR=1.12,95%CI: 1.05～1.19)PD的危險(xiǎn)因素和;VitD水平的降低是發(fā)生PIGD型(RR=0.85,95%CI: 0.78～0.93)和IT型(RR=0.89,95%CI: 0.82～0.97)PD的危險(xiǎn)因素和,詳見表3。

表3 PD患者疾病亞型影響因素的Logistic回歸分析

討 論

本研究表明,PD患者的血清VitD與其疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān);血清VitD水平降低可能是特定亞型PD患者的危險(xiǎn)因素,而HCT、UA、TC和TG水平則與PD各亞型及疾病嚴(yán)重程度無關(guān)。目前HCT在PD中的相關(guān)研究較少,基礎(chǔ)研究證明鐵可通過Fenton反應(yīng)使PD患者中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元喪失的同時(shí)發(fā)生鐵沉積[9]。而HCT水平的異常可能與PD患者鐵代謝的失調(diào)密切相關(guān),但由于本項(xiàng)研究未能采集患者運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前的臨床資料,故未能發(fā)現(xiàn)PD組與對(duì)照組之間HCT水平的差異。

現(xiàn)有關(guān)血脂與PD的關(guān)系并不明確, Kapil等[13]對(duì)共涉及246112例受試者(包含5488例患者)的共計(jì)8項(xiàng)研究結(jié)果表明,血清TC與PD風(fēng)險(xiǎn)之間無顯著關(guān)聯(lián)。Li等[14]的研究結(jié)果則顯示,PD患者的TC、TG水平較對(duì)照組均下降,且TG水平與疾病病程和患者年齡呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果表明,PD 3組及對(duì)照組之間TC及TG水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且與PD患者的疾病嚴(yán)重程度無關(guān)。TG是輔酶Q10的主要載體,輔酶Q10具有改善線粒體功能及減輕炎性反應(yīng)等作用,推測(cè)TG對(duì)PD的保護(hù)作用可能通過影響輔酶Q10水平而發(fā)揮[15]。

尿酸鹽作為嘌呤代謝的最終產(chǎn)物之一,多項(xiàng)PD生物學(xué)標(biāo)志物研究旨在探尋血UA水平與PD的關(guān)系,Bakshi等[8]通過納入566例受試者的病例對(duì)照研究證明,與正常對(duì)照比較,血UA水平在PD患者中降低。在血UA水平與疾病進(jìn)展關(guān)系的研究上,Yasemin等[16]開展的縱向研究表明,PD患者血UA水平增長與PD患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)分及H-Y分期均無關(guān)。本研究觀察到PD組血UA水平與對(duì)照組比較降低,但PD組血UA水平與疾病嚴(yán)重程度無關(guān),與上述研究結(jié)果一致。結(jié)合既往研究推測(cè)UA在PD生理病理過程中可能通過清除過氧自由基和羥氧自由基降低腦內(nèi)尤其是中腦氧化應(yīng)激水平,減少多巴胺能神經(jīng)元損失,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[17]。

VitD是一組脂溶性類固醇,可通過調(diào)節(jié)鈣磷平衡以保障骨骼及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)健康[18]。近年來,多項(xiàng)研究表明,VitD缺乏與眾多慢性疾病相關(guān),如神經(jīng)退行性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及癌癥等[19]。芬蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),血清VitD水平與帕金森病發(fā)生率呈顯著負(fù)相關(guān),此項(xiàng)研究提示,較低的VitD水平可能增加正常人群罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)[20]。一項(xiàng)關(guān)于388例患者及283例正常對(duì)照組的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),PD患者血清VitD水平低于正常對(duì)照組且VitD水平與運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[21]。還有研究發(fā)現(xiàn),血清VitD水平與PD患者的疾病嚴(yán)重程度和認(rèn)知能力呈負(fù)相關(guān)[22, 23]。

本研究觀察結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致,即PD患者血清VitD水平低于正常對(duì)照組,VitD水平越低的PD患者,其疾病嚴(yán)重程度越重,究其原因可能有以下兩點(diǎn)。首先,免疫熒光顯示維生素D受體(vitamin D receptor,VDR) 及維生素D代謝酶CYP27B1在黑質(zhì)中的表達(dá)最為豐富,而動(dòng)物模型提示,VDR通路下調(diào)將加速黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和路易小體的形成[22]。其次,NO是中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧毒性的重要介子,過量的NO通過多種機(jī)制介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡,VitD可通過抑制誘導(dǎo)型NO合酶而降低NO水平從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[24]。筆者推測(cè)VitD作為PD的保護(hù)因子,其水平可間接反映疾病嚴(yán)重程度。另外筆者發(fā)現(xiàn),血清VitD水平降低是發(fā)生PIGD、IT型PD的危險(xiǎn)因素,目前血清VitD水平與PD不同亞型的關(guān)系研究甚少,在此猜測(cè)可能與丘腦和腦干內(nèi)的橋腳核非多巴胺能細(xì)胞丟失有關(guān),還需大量研究來進(jìn)一步證實(shí)[25, 26]。

綜上研究,血清VitD可作為PD的潛在生物學(xué)標(biāo)志物,還可能為疾病分型劃分、預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。臨床工作中,血清VitD的檢測(cè)方便快捷,可直觀對(duì)PD患者進(jìn)行評(píng)估,此外還需納入更大的樣本量進(jìn)一步探求VitD在PD病理生理過程中發(fā)揮的作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。