抗凝治療對重癥監護室內慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者預后的影響

于 璐，周秀霞，劉敏星

（蘇州大學附屬第一醫院急診科，江蘇 蘇州 215006）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范圍內導致死亡和殘疾的主要原因之一[1]。相當數量的患者會出現癥狀急性惡化，主要臨床特征為呼吸困難、咳膿痰、痰量增加。這種癥狀的急性惡化被稱為COPD 的急性加重（AECOPD）。非常嚴重的病情惡化患者需要進入重癥監護病房（ICU），甚至導致生存結局不佳。盡管通過多方努力確定了新的COPD 的治療方法和表型，但我們發現COPD 發病率和死亡率仍然在不斷增長，已成為全世界第三大死亡原因[2]。造成這種不幸情況的一個重要原因可能是血栓栓塞沒有得到充分評估和即時治療。接下來，本研究將針對MIMIC-Ⅲ數據庫（Medical Information Mart for Intensive Care Ⅲ）中貝斯以色列醫療中心ICU AECOPD 患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在研究抗凝治療對AECOPD 患者臨床結局的影響，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據庫

本研究病例資料來源于MIMIC- Ⅲ數據庫。MIMIC-Ⅲ整合了貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）2001 年至2012 年之間進入重癥監護病房患者的綜合臨床數據，并根據數據使用協議使其可供國際研究人員使用。該數據庫收錄了超過38 000 名成人患者49 000 余次的住院信息。本研究病例來源于公開匿名數據庫，免除知情同意。

1.2 病例資料

MIMIC-Ⅲ數據庫中共有AECOPD 患者1198 例（ICD-9 code=49 121），僅納入AECOPD 為第一診斷的患者，剩余268 例。有多次住院記錄者，僅收集第一次住院信息，排除56例重復住院信息，另有1例缺乏ICU資料，予以排除，剩余211 例。住院過程中多次入住ICU 者，選擇第一次ICU 信息。排除6 例缺乏入ICU 當天生命體征、血液常規和生化結果者。依據患者是否在ICU 期間使用抗凝藥分為抗凝組和非抗凝組，排除5 例抗凝治療不詳或有歧義者，最終共200 例患者納入研究。

1.3 觀察指標

收集患者年齡、性別、合并癥、入ICU 當天生命體征、入ICU 首次血液常規和生化結果、入ICU 當天是否使用呼吸機、抗凝藥使用情況、院內死亡率、28 天死亡率、住院時間、住ICU 時間等資料。其中合并癥包括高血壓、冠心病、充血性心衰、房顫。生命體征包括入ICU 當天心率、收縮壓、呼吸、體溫、SpO2的平均值。血液常規和生化指標包括：白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hemoglobin）、血小板（Platelet）、鉀（Potassium）、鈉（Sodium）、鈣（Calcium）、肌酐（Creatinine）、尿素氮（BUN）等。抗凝藥包括肝素（Heparin）、依諾肝素（Enoxaparin）、華法林（Warfarin），在ICU 期間明確足量使用抗凝藥者納入抗凝組，明確未使用抗凝藥（包括僅行肝素沖管）納入非抗凝組。

1.4 統計學方法

應用Stata/MP 16.0 進行數據處理和統計。計量資料呈正態分布用均數±標準差（±s）描述；偏態分布用中位數和四分位數間距M（P25，P75）描述，兩組比較分別用t檢驗和秩和檢驗。定性數據用例數（n）及百分率（%）表示，兩組比較用卡方檢驗。缺失值用平均值或中位數值代替。首先單因素分析比較抗凝組和非抗凝組兩組統計的院內死亡率、28 天死亡率和住院時間、住ICU時間等臨床結局的差異是否有統計學意義。結果提示兩組院內死亡率和28 天死亡率的差異有統計學意義。

2 結果

2.1 院內死亡組和存活組兩組患者臨床資料單因素分析結果

所有收住ICU 的200 例AECOPD 患者中，存活組182 例，院內死亡組18 例，死亡率9%。男性95 例（占47.5%），女性105 例（占52.5%），年齡（70.2±10.9）歲。最多的合并癥是高血壓86 例（43%），其次是充血性心衰73 例（36.5%），另外有40 例（20%）合并有房顫，38 例（19%）具有冠心病史。兩組性別、年齡、合并癥的差異均無統計學意義（P＞0.05）。血液指標中白細胞數院內死亡組[10.95（9.3-16.8）K/ul]高于存活組[9.65（7.1-12.2）K/ul]，差異有統計學意義（P＜0.05）。生命體征中收縮壓存活組[121（114-133）mmHg]高于院內死亡組[112（104-123）mmHg]，差異有統計學意義（P＜0.05）。使用呼吸機比例院內死亡組（66.7%）高于存活組（33.5%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 院內死亡組和存活組兩組患者臨床資料單因素分析結果

2.2 抗凝組和非抗凝組臨床結局比較

抗凝組院內死亡率和28 天死亡率（6.6%、10.2%）均低于非抗凝組（21.2%、27.3%），差異均有統計學意義（P＜0.05），兩組住院時間和住ICU 時間差異無統計學意義（見表2）。

表2 抗凝組和非抗凝組臨床結局比較

2.3 院內死亡的多因素logistic 回歸分析結果

采用逐步向前法以院內死亡為因變量，年齡、白細胞、心率、收縮壓、使用呼吸機、使用抗凝藥為協變量進行二元logistic 回歸分析，結果顯示使用呼吸機（OR=4.354，95%CI：1.492-12.706，P=0.007）、心率升高（OR=1.044，95%CI：1.001-1.089，P=0.043）是患者院內死亡的獨立危險因素，而使用抗凝藥（OR=0.243，95%CI：0.081-0.727，P=0.011）是保護因素（見圖1）。

圖1 院內死亡的多因素logistic 回歸分析結果森林圖

3 討論

AECOPD 是COPD 患者死亡的重要因素，大約50%～70%的AECOPD 由呼吸道感染引起，10%是由環境污染引起的，另有多達30%的COPD 加重沒有明確的病因[3]。研究表明COPD 患者血清1，25（OH）2D3、TNF-α 的水平與其病情的嚴重程度密切相關[4]，血液高凝狀態是導致AECOPD 患者死亡的重要原因之一，其主要表現為深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）及彌散性血管內凝血（DIC）[5-6]。尸檢研究表明，28%～51%死于COPD 的患者患有PE，而在肺心病患者中，88.9%的患者患有動脈血栓和肺動脈血栓。患有PE 的COPD 患者預后較差，死亡率和住院時間增加[7]。Hassen 等報道，入住ICU 有PE 的AECOPD 患者死亡率為44%，而非PE的AECOPD 患者死亡率為11%。在調整年齡后，有PE的AECOPD 患者的死亡概率增加了7 倍（OR: 7.1， 95%CI 0.0-24.9，P= 0.002）[3]。AECOPD 患者的血液高凝狀態不斷受到業界學者的關注。

AECOPD 患者肺部血管系統中直接形成血栓的風險很大，其病理生理機制復雜，概述如下：內皮細胞、血小板和白細胞被激活，隨后形成的微粒，可通過誘導組織因子（TF）觸發凝血系統[8]。凝塊的形成也源于中性粒細胞排出的中性粒細胞胞外陷阱（NETs）。研究發現即使在AECOPD Ⅰ級和Ⅱ級之間，炎癥指標也無顯著差異，造成這一現象可能與非細菌感染有關[9]。即使是處于穩定階段，COPD 也被認為是PE 的獨立危險因素。Rizkallah 等人此前的一項系統綜述和薈萃分析發現，在需要住院和不需要住院的COPD 患者中，PE 的患病率估計為19.9% （95% CI 6.7-33.0），同時他們提出，AECOPD患者中PE 的患病率可能有四分之一。AECOPD 與炎癥增加相關，因此血栓風險增加。Aleva 等研究表明，在AECOPD 患者中PE 患病率為16.1% （95% CI 8.3-25.8），深靜脈血栓形成發生率為10.5% （95% CI 4.3 -19.0），合并PE 的患者預后較差，正如預期的那樣，死亡率增加，住院時間延長[10]。最近，Dentali 等對1043 例住院AECOPD 患者的研究結果表明PE 患病率為12.7% （95%CI 10.7 -14.8）[11]，疑似PE、深靜脈血栓形成發生率為6.4%（95% CI 5.0 -8.1）。盡管在一般人群中，DVT 的發生率通常是PE 的兩倍，但在AECOPD 患者中，PE 似乎是靜脈血栓栓塞癥（VTE）最常見的臨床表現。本研究回顧性分析大型三級護理醫院的重癥監護室AECOPD 病例資料，結果顯示抗凝治療能夠顯著降低AECOPD 患者院內死亡率和28 天死亡率；二元logistic 回歸分析結果顯示，抗凝治療確定為此類患者死亡的保護因素，進一步闡述血液高凝狀態可能是AECOPD 患者預后較差的重要原因，對于血栓和抗凝治療的認識不足可能是AECOPD 患者死亡率居高不下的原因之一。入住ICU 內的AECOPD患者，存在高齡、多種合并癥與并發癥、制動等諸多不利因素，此類患者存在更高危的凝血狀態以及更強栓塞傾向，抗凝治療對于改善患者預后有重要價值。