PA-TACE的時機選擇對肝細胞癌患者根治性切除術后近期預后的影響

顧煒，張智勇，吳鳴宇，季圓

南京醫科大學附屬無錫人民醫院/南京醫科大學無錫醫學中心，江蘇 無錫 214023，1.肝膽外科，2.健康管理中心

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，簡稱肝癌）是全球五大惡性腫瘤之一，全世界每年新增肝癌病例約90萬，新增死亡病例83萬[1]。近年來，我國肝癌病例數量持續增加，患者總數已超過全世界肝癌患者總數的50%。目前手術仍是肝癌最為有效的治療手段，近年來隨著外科技術的不斷提高，腹腔鏡技術、達芬奇機器人技術的不斷成熟，手術器械的不斷革新，肝癌手術切除的成功率也隨之大大提高，顯著改善了患者術后生存率。但肝癌術后復發率高的問題仍然無法徹底解決。有報道稱我國每年新增肝癌患者約37萬例，手術切除率僅為30%左右，肝癌術后5 年內復發轉移率高達70%左右[2]。術后輔助性肝動脈化療栓塞（postoperative adjuvant transarterial chemoembolization，PA-TACE）目前被廣泛應用于肝癌切除術后伴有高復發風險的患者的治療，高復發風險包括大血管侵犯、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、腫瘤多發及腫瘤最大徑＞5 cm等[3]。PA-TACE作為預防肝癌術后早期復發轉移的重要手段，已被臨床上一致認可。但外科手術后具體多久接受預防性TACE治療為宜，目前尚未有統一的規定。金志成等[4]研究認為，原發性肝癌患者切除術后隨著接受預防性TACE治療時間的延遲，其復發率會明顯增長。為此，本研究探討PA-TACE的時機選擇對HCC患者手術切除近期預后的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析南京醫科大學附屬無錫人民醫院2015年1月至2021年12月收治的125例肝癌切除術后半年內接受TACE治療的原發性肝癌患者的臨床資料。本研究經我院臨床研究倫理委員會批準（批號：2022 科研倫審第9 號），治療方案經患者本人知情同意。

納入標準：（1）行肝癌根治性切除術；（2）術后病理證實為HCC；（3）術后半年內接受TACE治療；（4）術后未接受其他方式治療；（5）TACE治療前肝功能Child-Pugh評分為A級或B級；（6）TACE治療前營養狀況良好，PS-SGA評分0～3分，PS評分0～2分，能耐受介入治療；（7）巴塞羅那（BCLC）分期0/A期或B期，無遠處轉移，門靜脈主干未完全阻塞。排除標準：（1）合并其他臟器（如心、肺、腎等）功能不全；（2）凝血功能異常，且通過藥物治療無法糾正；（3）TACE治療前明確已有腫瘤復發或轉移；（4）臨床資料不全，或術后失訪。

22 例患者被剔除，其中4 例術后接受其他治療方式，3例術后失訪，6例發生遠處轉移，5例接受了姑息性切除，4例臨床資料不全，最終實際納入103例患者。

1.2 病例分組

103例患者根據肝癌根治性切除術后接受TACE治療的時間不同，分為2組。觀察組：術后4～8周內接受TACE治療，共53例；對照組：術后9～26周接受TACE治療，共50例。所有入組患者均在TACE治療前3 d接受術前評估，進行肝功能、腎功能、凝血功能、AFP檢測。

1.3 TACE治療方法

兩組患者均應用Seldinger技術將導管經右側股動脈高選擇性插入肝固有動脈，灌注氟尿嘧啶（5-Fu）500～1 000 mg、奧沙利鉑100～200 mg，并以超液化碘油5～10 mL和絲裂霉素（MMC）6～10 mg制成的混懸劑栓塞。具體劑量根據患者體表面積確定。如有復發，可間隔2個月后重復應用，期間最多不超過4次。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 復發率和生存率 比較兩組患者肝癌根治性切除術后2年復發率、2年生存率。腫瘤復發判定標準：（1）下列任何一項影像學檢查，包括彩超造影、增強CT、增強MRI或肝動脈造影，提示肝占位性病變，且符合原發性肝癌特征；（2）血清AFP＞400 ng/mL，排除妊娠或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤[5]。

1.4.2 不良反應發生率 比較TACE治療期間兩組患者不良反應的發生率。

1.4.3 PS評分 采用PS評分對兩組患者肝癌根治性切除術后2 年的體力狀況進行評價，根據患者照顧自己的能力、日常活動和身體能力（行走、工作等），將患者的體力狀況分為0～5共6個級別。級別越高，患者的體力狀況越差[6]。

1.4.4 Child-Pugh評分 采用Child-Pugh評分對兩組患者外科手術后2 年的肝功能進行評價，根據血清膽紅素、凝血酶原延長時間、血清白蛋白、是否合并腹水及是否合并肝性腦病這5項指標進行評價，每項指標0～3分，其中3分最嚴重；總得分5～6分，提示肝臟功能正常，7～9 分，提示輕中度肝功能損害，10～15分，提示嚴重肝功能損害[7]。

1.4.5 PG-SGA評分 采用PG-SGA評分對兩組患者外科手術后2 年的營養狀況進行評價，根據對患者的體質量、攝食情況、癥狀、活動和身體功能、疾病與營養需求的關系、代謝需求、體格檢查7個方面，將患者的營養狀況分成4類：0～1分（無營養不良）、2～3 分（輕度營養不良）、4～8 分（中度營養不良）、≥9分（重度營養不良）[8]。

1.4.6 FPS-R評分 采用修訂版面部表情疼痛量表（FPS-R）評分對兩組患者外科手術后2 年的疼痛情況進行評價。FPS-R量表由6 個面部表情臉譜組成，從左至右依次表情越來越痛苦，并給予相應的分數（0～10），0分表示無痛，10分代表最痛，分值越高疼痛越嚴重；最后由患者根據其自身感受選出代表其疼痛程度的面部表情臉譜，并統計出相應的分數[9]。

1.4.7 生活質量評分 采用肝癌患者生活質量測評量表（QOL-LC V2.0）對兩組患者肝癌根治性切除術后2年的生活質量進行評價，即從患者的軀體、心理、癥狀/副作用以及社會功能等多個方面進行評價，分值越高表示患者的生活質量越好[10]。

通過電話問卷調查和社區門診復查等方式，對兩組患者進行為期2年的追蹤隨訪，TACE治療后半年內，每隔1 個月至當地社區醫院復查肝功能、血AFP及肝臟彩超，半年后每隔3個月復查一次。對疑似復發轉移者進一步行超聲造影、上腹部增強CT或增強MRI檢查。隨訪內容包括兩組患者的復發情況及生存狀況。

1.5 統計學分析

用SPSS軟件進行統計分析。計數資料用[例（%）]表示，兩組比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料組間比較采用Wilcoxon檢驗。采用Kaplan-Meier方法進行生存分析。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較

兩組患者肝癌根治性切除術前，基線指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者基線指標比較

2.2 兩組根治性切除術后2年復發率和生存率比較

肝癌根治性切除術后2 年內，隨訪對象先后共有17 例死亡，其中觀察組6 例，對照組11 例。隨訪期間，觀察組有2例患者失訪，對照組有1例患者失訪。觀察組患者肝癌根治性切除術后2 年復發率低于對照組，2年生存率高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者根治性切除術后2年復發率及生存率比較

Kaplan-Meier分析表明，觀察組患者術后無復發率明顯優于對照組（χ2=4.347，P=0.004），生存率亦明顯優于對照組（χ2=3.727，P=0.001），詳見圖1～2。

圖1 兩組術后無復發Kaplan-Meier曲線

圖2 兩組術后Kaplan-Meier生存曲線

2.3 兩組TACE治療期間不良反應發生情況比較

TACE治療期間，兩組患者均出現上腹部疼痛、發熱、胃腸道反應、一過性肝功能損害、骨髓抑制等不良反應，經對癥支持治療后好轉，兩組患者均無≥3 級不良反應發生。觀察組患者的不良反應總發生率為50.9%（27/53），高于對照組患者的50.0%（25/50），但差異無統計學意義（χ2=0.160，P=0.689）。詳見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況的比較

2.4 兩組根治性切除術后2年各項評估量表指標比較

肝癌根治性切除術后2 年，觀察組患者的PS評分、Child-Pugh評分、PS-SGA評分、FPS-R評分均低于對照組，但兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組生活質量評分高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者根治性切除術后2年各項評估量表指標比較

3 討論

目前肝癌患者的首選治療方式依然是手術切除，隨著外科手術技術的不斷進步，手術成功率有了明顯的提高，但患者術后復發率仍然很高。究其原因，肝癌早期復發（2 年以內）主要是因為單中心生長的微小癌灶或微轉移灶的殘留，這種微病灶或是在術前已經發生，亦或是在手術過程中所致的醫源性播散，殘存的微病灶術后逐漸生長導致早期復發。肝癌術后輔助治療的原則是控制基礎肝病，預防術后腫瘤復發，提高患者生存率，改善生活質量。目前臨床上常用的術后輔助治療包括以下幾種。（1）PA-TACE：TACE具有微創、高效、不良反應小、可重復性高等特點，目前公認為是肝癌非手術治療最常用、最有效的方法。有研究認為，PA-TACE能夠通過血管造影，及時發現殘留或新發的微小癌灶、微轉移灶；通過栓塞腫瘤供血靶動脈，阻斷腫瘤血供；局部注射化療藥物，抑制殘留或新生的癌細胞生長，從而預防腫瘤早期復發，延長患者無瘤生存時間[11]。（2）中醫中藥：通過扶正固本，活血消癥等功效，調理機體，抑制腫瘤轉移和擴散。有研究證實，肝癌切除術后接受槐爾顆粒治療，可以降低復發率并延長患者術后生存時間[12]。（3）核苷類抗病毒藥物：對于HBV相關的肝癌患者，核苷類抗病毒藥物（諸如恩替卡韋等）治療不僅能夠控制基礎肝病，還有助于降低術后腫瘤復發率[13]。（4）α-干擾素：可以減少術后復發，延長肝癌患者生存時間[14]；此外有研究發現，肝癌miR-26a表達與α-干擾素治療的療效相關[15]。（5）免疫治療、靶向治療、免疫調節劑、肝動脈灌注化療（HAIC）等：國內外有關研究顯示，這些方法均可不同程度地延長肝癌患者術后生存時間[16-17]。本研究中有4例患者因手術后接受了除PATACE以外的其他治療方式，被從研究對象中剔除。

關于PA-TACE治療的最佳時間，醫學界存在不同的意見。有研究認為肝癌切除術后不宜過早進行PA-TACE治療，因為TACE治療的核心（肝動脈栓塞、化療藥物）均會對肝功能產生一定程度的損害；術后介入時間過早，短期內經過手術創傷的肝臟，其肝功能尚未完全恢復正常，TACE治療會加重肝臟負擔，不僅不利于術后恢復，而且會增加術后并發癥的發生率，繼而嚴重影響患者術后生活質量[18-19]。相反另一部分學者認為，如果介入時間過晚，由于手術應激，患者術后機體免疫力下降，肝內腫瘤播散灶迅速增生，可能導致腫瘤術后復發率的升高[20-21]。溫馨等[22]研究認為，肝癌切除術后只要患者的肝功能基本恢復，具備TACE的基本條件[根據《原發性肝癌診療規范（2021年版）》，TACE的適應證中要求患者PS評分為0～2 分，肝功能Child-Pugh A級或B級，并且不伴有無法糾正的凝血功能障礙、腎功能障礙]，需盡早接受PA-TACE治療。兩者意見不一致的主要原因，可能是研究對象的臨床、病理因素或研究方法不同，對比研究少、隨訪時間短所致。筆者認為，在肝癌切除術后2～3周多數患者的肝功能尚未恢復，此時接受TACE治療不良反應較多；而術后4周，多數患者的肝臟功能可以恢復至Child-Pugh A級或者B級，且肝癌復發的高峰期大多集中在外科手術后半年之內，此時行PA-TACE治療，能夠兩者兼顧，既能減少肝功能損害，又能很好地抑制肝內腫瘤播散灶的發生。故我們將研究的時間范圍限定在肝癌術后4～26周，研究顯示：觀察組患者根治性切除術后2 年復發率低于對照組（P＜0.05），表明術后4～8周內接受PA-TACE治療較術后9～26周接受治療能夠更好地抑制肝癌復發轉移。相關研究表明，肝癌切除術后＜8周行PA-TACE治療，患者的1、2年腫瘤復發率低于＞8周行PA-TACE治療[23]。術后延遲PA-TACE可能會降低肝癌患者術后生存率，且每延遲4周，會增加5%的死亡率。有研究表明，與術后8周內行PA-TACE治療的患者相比，術后3個月以上再接受PA-TACE的患者死亡率可能增加2 倍[24]，這與本研究結果一致。同時，本研究結果顯示：觀察組患者術后2年生存率高于對照組（P＜0.05），表明肝癌根治性切除術后4～8周內接受PA-TACE治療較術后9～26周接受治療能夠有效延長患者生存時間。

TACE術后的不良反應主要為栓塞后綜合征，包括上腹部疼痛、發熱、胃腸道反應、一過性肝功能損害等，其他少見的并發癥還包括：異位栓塞、肝衰竭、骨髓抑制等。大多數不良反應癥狀較輕，且多為自限性。本研究顯示，TACE治療期間，兩組患者均出現上腹部疼痛、發熱、胃腸道反應、一過性肝功能損害及骨髓抑制等不良反應，但兩組患者的不良反應總發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

有研究表明，臨床上大部分肝癌患者接受TACE治療2～3 個月之后，肝功能能夠恢復正常；少數嚴重肝硬化的患者，或者是自身存在一些基礎病的患者，術后身體恢復相對較慢，肝功能恢復的時間就會延長，可能要持續6個月甚至是更長的時間[25]。故我們選取肝癌根治性切除術后2年作為研究的時間。本研究中，肝癌根治性切除術后2 年，觀察組患者的PS評分、Child-Pugh評分、PS-SGA評分、FPS-R評分均低于對照組，但兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）；觀察組生活質量評分高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），表明根治性切除術后4～8 周內接受PA-TACE治療能夠提高肝癌患者生活質量，且安全可靠。

綜上所述，PA-TACE治療在HCC術后4～8周內實施，能夠減少術后早期的腫瘤復發率，提高生存率，提高術后生活質量。此結論對臨床上進一步規范PA-TACE治療方案具有一定的指導意義。