天然藥物活性成分防治口腔感染性疾病作用的研究進展

趙 今, 陳 琰, 劉 媛

(1新疆醫科大學第一附屬醫院(附屬口腔醫院)牙體牙髓病科;2新疆維吾爾自治區口腔醫學研究所,烏魯木齊830054)

口腔的適宜環境為微生物定植提供了條件,具有多種微生物群,其中包含細菌、真菌和病毒等700余種微生物[1]。微生物群的穩態對維持口腔健康發揮至關重要的作用,口腔微生物失衡是誘發口腔感染性疾病的重要原因,例如齲病、牙周炎、牙髓根尖周病及口腔黏膜感染性疾病[2]。此外,口腔鱗狀細胞癌的發生發展也與微生物群關系密切,因此針對病原微生物的控制是防治口腔感染性疾病的關鍵策略[3-5]。天然藥物包括植物藥、動物藥和礦物藥等,因種類豐富、取材方便、療效顯著和安全性高的特點在生物醫學領域有著廣泛的臨床應用基礎[6]。近年來天然藥物及其活性成分在抑菌、抗炎、免疫調節、抑制骨破壞和促進骨再生等方面的研究受到國內外學者的關注,特別是天然藥物及其活性成分防治口腔感染性疾病的應用[7-8]。本課題組致力于探索口腔感染性疾病的病因及天然藥物防治研究并取得了一定成果,本文就天然藥物活性成分防治口腔感染性疾病作用的研究進展作一綜述。

1 天然藥物防治齲病的研究

齲病是以細菌為主的多種因素影響下發生在牙體硬組織的一種慢性進行性破壞性疾病,其基本過程是細菌在牙面黏附形成牙菌斑生物膜,細菌在生物膜微環境中代謝碳水化合物產酸,造成牙而脫礦致齲。天然藥物防治齲病的機制大致包括抑制細菌活性、抑制生物膜形成、維持牙體組織脫礦-再礦化平衡。天然藥物因具有廣泛抑菌、殺菌作用,可有效防治齲病。例如,厚樸提取物中的厚樸酚及和厚樸酚對菌群失衡有良好抑制作用,可在一定程度上抑制早期根面齲的發展;金銀花、甘草等天然藥物也被證明可有效地降低患齲的風險指數,表明天然藥物活性成分具有防治齲病的潛在臨床應用價值[9]。

本課題組前期研究發現,青皮、苦參、沒食子、新疆伊犁黑蜂蜂膠、新疆軟紫草等天然藥物可有效抑制口腔主要致齲菌的生長、產酸、產糖、黏附,抑制生物膜形成,通過抑制牙體組織脫礦和促進再礦化防治齲病,且具有一定的生物安全性。具有齲病防治作用的天然藥物及其活性成分見表1。

表1 防治齲病相關天然藥物

2 天然藥物防治牙周炎的研究

牙周炎是一類與細菌感染相關的炎癥性疾病,菌斑生物膜為始動因子,其典型表現是牙周支持組織喪失,牙齒松動脫落,嚴重影響患者生活質量[28]。目前,牙周炎治療的主要方法為基礎治療,清除局部刺激因素控制其進展,但有時慢性牙周炎的治療需使用抗生素作為輔助用藥,以緩解機械治療不能到達的炎癥部位。傳統中醫藥因在抑菌、抗炎、抑制骨破壞和促進骨再生方面顯示出良好的療效,可作為防治牙周炎的潛在藥物[29]。

天然藥物防治牙周炎的相關生物活性成分主要有生物堿、黃酮類化合物、萜類化合物、多酚類化合物和醌類化合物[30]。其中,生物堿類是研究最早的一類有生物活性的重要天然有機化合物,包括小檗堿、苦參堿等。此外,黃酮類化合物槲皮素、萜類化合物穿心蓮內酯、多酚類化合物白藜蘆醇和醌類化合物丹參酮等天然藥物的活性成分均具有抗炎、抑制破骨細胞分化和促進成骨的能力。因此天然藥物極具進一步研究應用于牙周炎臨床治療的潛能。

本課題組前期通過網絡藥理學方法分析了天然藥物牛膝、赤芍和青果的主要成分、治療牙周炎的潛在靶點、作用途徑及可能機制[31-33]。牛膝、赤芍和青果治療牙周炎具有多成分、多靶點、多途徑的特點,據此課題組開展了天然藥物及其活性成分防治牙周炎的相關實驗研究,發現牛膝、赤芍的主要活性成分黃芩苷,新疆紫草提取物紫草素均可有效抑制牙周主要致病菌的活性,降低局部及全身炎癥反應、保護牙周膜膠原纖維、減少牙周組織中破骨細胞數量和抑制牙槽骨吸收,以改善牙周炎進展。

研究顯示牙周炎與全身系統性疾病密切相關,如糖尿病與牙周炎相互作用的調節關系已被廣泛證實,高血糖可通過影響成骨細胞的成骨分化進而導致糖尿病患者更容易出現牙周炎、骨質疏松等疾病[34]。Javid等[35]將白藜蘆醇應用到胰島素抵抗的糖尿病牙周炎患者的臨床治療中,能夠顯著降低患者的牙周袋深度。綜上所述,天然藥物及其活性成分在牙周炎防治中發揮著重要作用,見表2。

表2 防治牙周炎的相關天然藥物

3 天然藥物防治牙髓及根尖周病的研究

牙髓病和根尖周病均是由微生物感染所致,目前認為根管和根尖周的感染是以厭氧菌為主的混合感染,厭氧菌在牙髓病和根尖周病的發生和發展中具有重要作用。牙髓根尖周病治療的核心是感染控制,根管治療術作為主要治療方法通過機械預備和化學消毒可去除根管系統內感染物質,因此選擇抗菌能力強、細胞毒性作用小、有利于根尖周組織修復的根管沖洗劑和消毒藥物尤為關鍵。目前臨床中廣泛使用的藥物為氯己定和氫氧化鈣,但存在生物刺激性和降低牙齒抗折性的局限[50],而植物等天然物質提取物因具備良好的生物相容性受到廣泛關注和研究。如槲皮素、原花青素可殺死生物膜內的糞腸球菌,同時能增強牙本質膠原基質的穩定性,減少牙本質脫礦[51-52]。因此,天然藥物可作為一種具有抗菌和穩定膠原作用的潛在輔助根管沖洗劑和消毒藥物。

4 天然藥物防治口腔黏膜感染性疾病的研究

口腔微生物群失調可通過多種分子機制致病,微生物群、免疫細胞和黏膜上皮細胞之間的相互作用對于維持口腔黏膜的結構和穩態至關重要[53]?？谇火つじ腥拘约膊〉闹委熞钥寡?、防感染、止痛、促愈合為原則,全身和局部應用抗生素可取得顯著療效,但長期使用也可擾亂口腔微生態,采用天然藥物替代或聯合抗生素協同使用,能夠降低長期使用廣譜抗生素所產生的不良反應。

4.1 天然藥物對口腔念珠菌病的防治口腔念珠菌病是由念珠菌屬感染所引起的口腔黏膜感染性疾病,是人類最常見的口腔真菌感染。隨著抗生素、糖皮質激素及免疫抑制劑等藥物的廣泛應用,以及器官移植、糖尿病患者和艾滋病患者人數的增加,口腔念珠菌病感染日益常見。黃酮類化合物作為植物中的一種天然有機化合物,表現出優良的抗菌活性,多種黃酮類化合物被證實對白色念珠菌等口腔微生物具有抑制作用[54]。目前口腔念珠菌病的治療以局部或全身應用抗生素為主,但輔以中藥治療可提高治療效果,黃酮類化合物在防治口腔念珠菌病方面具有一定的研究價值,未來有望成為治療口腔念珠菌病的一種新策略,見表3。

表3 防治口腔黏膜感染性疾病的相關天然藥物

4.2 天然藥物對口腔扁平苔蘚的防治口腔扁平苔蘚是一種常見的口腔黏膜慢性炎癥性疾病,其病因尚不明確,研究顯示除與患者自身免疫因素有關外,感染性因素即口腔微生物群也在口腔扁平苔蘚的發病機制中起作用[55-56]。治療藥物有糖皮質激素、羥氯喹等免疫抑制劑,天然藥物也得到了廣泛應用。衛矛科植物雷公藤具有很強的抗炎作用,可抑制體液免疫,并對細胞免疫有雙向調節作用,有臨床隨機對照研究顯示,聯合應用雷公藤多苷片治療口腔扁平苔蘚可提高臨床療效[57-58]。白芍的主要活性成分白芍總苷具有抗炎、抗氧化和調節宿主免疫應答等多種藥理作用,白芍總苷膠囊作為抗炎及免疫調節藥主要用于類風濕性關節炎、口腔扁平苔蘚的治療,但其治療機制尚未明確[59]。西帕依固齦液為沒食子經提取加工制成的漱口液,主要成分沒食子鞣質是一類水溶性多元酚類化合物,具有抗氧化、抑菌、抗炎、鎮痛、抗腫瘤等多種生物活性,因此臨床可聯合西帕依固齦液治療口腔扁平苔蘚,見表3。

4.3 天然藥物對口腔復發性阿弗他潰瘍的防治復發性阿弗他潰瘍是一種常見的口腔黏膜潰瘍類疾病,具有周期性、復發性、自限性的特征,病因不明,有研究者提出是外源性感染因素和內源性誘導因素相互作用而致病[60]。目前國內外還沒有根治的特效方法,局部應用糖皮質激素已成為治療的一線藥物。天然藥物昆明山海棠在植物分類學上與雷公藤親緣關系接近,其藥理特性、臨床應用也與雷公藤相似,有免疫抑制、抗炎和抗腫瘤的藥理學基礎,昆明山海棠片內服用于治療復發性阿弗他潰瘍,顯示出較好的治療效果[61],見表3。

5 總結與展望

綜上所述,天然藥物及其活性成分因具有廣泛的抑菌、抗炎、免疫調節、抑制骨破壞和促進骨再生等藥理特性,以及種類豐富、易于取材和安全性高的優勢,在齲病、牙髓根尖周病、牙周炎、口腔黏膜感染性疾病的防治中得到廣泛研究和應用,并取得良好的療效。因此天然藥物可成為防治口腔感染性疾病的潛在治療藥物。天然藥物及其活性成分防治口腔感染性疾病的具體作用機制尚未明晰,缺乏臨床研究和循證醫學證據的支持,本課題組將繼續聚焦天然藥物及其活性成分防治口腔感染性疾病的相關研究,為天然藥物對口腔感染性疾病的防治與應用奠定基礎。