苦瓜苷活性成分干預糖尿病潛在靶點及作用機制

摘 要：苦瓜作為一種藥食兩用食品，其中苷類成分有利于控制糖尿病的發展，但其具體的分子作用機制尚不明確，因此，通過網絡藥理學和分子對接方法，探討苦瓜苷降糖作用的潛在分子機制。首先，通過文獻檢索收集苦瓜苷活性成分，通過數據庫篩選得到符合類藥五原則的活性成分；預測活性成分的靶點，找到活性成分對應的基因；檢索獲取糖尿病疾病相關靶點；取交集得到共同靶點。其次，構建PPI（protein-protein interaction）網絡，對網絡中的節點進行篩選，得到苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點，對核心靶點進行GO（gene ontology）和KEGG（Kyoto encyclopedia of genes and genomes）功能分析；最后，將核心靶點與相關苦瓜苷活性成分進行分子對接驗證。結果表明，篩選得到苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點主要為PPARG、STAT3、MAPK3等靶點，這些靶點主要參與了促進胰島素刺激、胰島素抵抗等生物學過程；分子對接顯示，Momordicine I、Momordicoside I、Charantal等苦瓜苷活性成分與PPARG、STAT3、MAPK3等靶點存在較強的結合作用。這些結果說明苦瓜苷可能通過作用于PPARG、STAT3、MAPK3等靶點，參與調控胰島素刺激、胰島素抵抗等代謝過程，從而發揮治療糖尿病的作用。研究結果初步闡明了苦瓜苷治療糖尿病的分子機制，為進一步探究苦瓜苷治療糖尿病提供了新的方向。

關鍵詞：苦瓜苷；糖尿病；網絡藥理學；分子對接

中圖分類號：R284.2 DOI：10.16375/j.cnki.cn45-1395/t.2024.01.016

0 引言

糖尿病是一種以高血糖為特征且高發的慢性代謝性疾病[1]，隨著糖尿病的發展，高血糖會引發多種組織，特別是心血管、腎臟、眼、肢體末端的慢性功能障礙，繼而出現各種并發癥，危害到病人的生命[2]。目前，治療糖尿病的分子機制尚不明確[3]。苦瓜是一種藥食兩用的食品，以其特殊清香的苦味以及高營養價值受人喜愛。苦瓜中含有豐富的化學物質，包括多糖、苷類、蛋白質和多肽、黃酮及酚類[4]，具有降血糖[5]、降血脂[6]、抗腫瘤[7]等作用。苦瓜苷是苦瓜果實中特有的苷類，已有報道證明苦瓜苷能夠有效地控制血糖[8]，但具體的作用機制尚不明確。因此，有必要對苦瓜苷降糖的分子機制進行研究。

網絡藥理學是一種關于藥物-靶點-疾病關系的新學科，強調信號通路的多途徑調節，科學利用網絡藥理學分析可以節省新藥研發成本，從分子層面預測藥物與靶點結合情況，提高新藥臨床試驗成功率[9]。通過網絡藥理學的方法構建藥物-靶點-疾病網絡、利用分子對接模擬預測苦瓜苷和核心交集靶點的對接情況，從作用通路的角度研究苦瓜苷與糖尿病的交集靶點，初步探討苦瓜苷治療糖尿病的作用機制，在分子層面預測其相互作用效果，為苦瓜苷的降血糖作用提供分子層面的理論支撐。

1 材料與方法

1.1 苦瓜苷活性成分收集和篩選

通過文獻檢索，收集苦瓜中皂苷類活性成分，選擇Chem Draw Ultra 7.0畫出結構式，保存為.mol格式，檢查并刪除重復結構。通過 Swiss ADME（http：//www.swissadme.ch/）分析所有活性成分類藥性，通過篩選得到23個苦瓜苷備選活性成分。

1.2 苦瓜苷有效成分靶點預測

苦瓜苷有效成分靶點預測步驟如下：

Step 1 用Chem3D軟件將23個候選活性成分轉化為mol2格式；

Step 2 利用Swiss Target Prediction數據庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/）預測苦瓜苷備選活性成分的作用靶點，設置參數為Homo sapiens；

Step 3 利用Pharm Mapper服務器（http：//www.Lilabecust.cn/ pharmmapper/）預測所收集到的苦瓜苷活性成分的作用靶點，各參數設置如下：是否生成構象異構體選擇“Yes”，最多生成構象數輸入“300”，不開啟高級選項，選擇目標集為“Human Protein Targets Only（v2010，2241）”，保留匹配目標數輸入“300”，所有預測結果的靶標以norm fit score＞0.9作為備選靶點；

Step 4 使用Uniprot數據庫（https：//www.uniprot.org/tool-dashboard）將靶點蛋白名（UnipotKB AC/ID）轉換為基因名（gene name）。

1.3 構建糖尿病作用靶點數據庫

利用Gene cards數據庫（https：//www.genecards.org/），輸入“diabetes”關鍵詞進行檢索，對相關性得分進行初步篩選，構建糖尿病作用靶點數據庫。將上文篩選出的苦瓜苷有效成分的作用靶點與糖尿病作用靶點進行對應，得到苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點基因。

1.4 篩選苦瓜苷活性成分與糖尿病的交集靶點

在Venny2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）在線作圖工具中分別導入苦瓜苷的潛在基因及糖尿病的相關基因，獲取交集，生成Venny圖，其交集基因為苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點。

1.5 交集靶點PPI網絡構建及核心靶點篩選

通過STRING數據庫[10]（https：//www.string-db.org/）構建PPI（protein-protein interaction）網絡，得到苦瓜治療糖尿病的潛在靶點基因與蛋白之間的相互作用關系。設置參數為“Homo sapiens”，設置“hide disconnected nodes in the network”，構建潛在靶點基因的PPI網絡圖。利用CytoscapeV3.8.0軟件對PPI網絡進行可視化并篩選核心靶點。

1.6 潛在靶點的功能富集與通路分析

通過GO功能富集和KEGG通路分析，進一步研究苦瓜治療糖尿病的潛在靶點。利用Metascape數據庫[11]（https：//metascape.org/gp/index.html#/main/step1）對所有的潛在靶點進行 GO功能注釋，包括生物學過程（biological process， BP）、細胞組分（cellular components， CC）、分子學功能（molecular functions， MF），根據P值繪制排名前10的GO富集柱狀圖。進行KEGG通路分析，篩選出與苦瓜苷抗糖尿病相關的通路，并對排名前20的通路進行可視化分析。

1.7 核心靶點的分子對接

通過度值確定10個核心靶點，整理其對應的苦瓜苷活性成分。通過文獻檢索，發現PPARG、STAT3、MAPK3可能與血糖的調節、胰島素的合成等生物學過程有關，選擇PPARG、STAT3、MAPK3作為靶點，篩選出與之相關的苦瓜苷活性成分并進行一對多的分子對接。利用AutoDockTools軟件對靶點和活性成分添加氫原子和電荷，確定可旋轉鍵，預處理結束后保存為pdbqt格式。根據靶點蛋白中已有的小分子結合物的位置確定結合口袋，隨后設置參數為nice level：20，運行auto grid，計算網格圖。設置參數為genetic algorithm-number of GA runs：50，運行auto dock進行對接，最終得到格式為dlg的結果文件，打開結果文件，找到對接構象分析表，確定最優構象的編號，再用AutoDockTools軟件打開結果文件，將最優構象和蛋白靶點導出為pdbqt文件，利用OpenBabel軟件將其轉化為pdb格式。利用PLIP[12]（https：//plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index）生成對接結果的2D展示圖。

2 結果

2.1 苦瓜苷活性成分收集和篩選

苦瓜苷主要分為三萜類苦瓜苷和甾體類苦瓜苷，研究表明，具有藥理學功效的活性物質主要存在于三萜類化合物中。通過文獻檢索，共收集到苦瓜苷類活性成分160個，通過 Swiss ADME（http：//www.swissadme.ch/）分析類藥性，根據“Lipinski 類藥五原則”篩選條件，即分子量≤500、氫鍵供體數目≤5、氫鍵受體數目≤10、脂水分配系數≤5、可旋轉鍵的數量≤10，篩選出23個符合條件的候選活性成分，詳見表1。用Chem3D軟件將23個候選活性成分轉化為mol2格式。

2.2 苦瓜苷有效成分靶點預測

取數據庫中靶點的并集，共得到2 248個基因靶點，刪除無效重復靶點，共得到488個苦瓜苷活性成分的潛在靶點。將篩選出的苦瓜苷的活性成分及其靶點導入Cytoscape3.8.0軟件中，生成網絡圖，直觀展示出苦瓜苷的活性成分與疾病靶點的聯系，如圖1所示。其中分布在四周的節點代表苦瓜中的活性成分，中心排列整齊的藍色節點代表苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點。可以觀察到四周節點的顏色不同，顏色越深，說明該節點具有更高的度值分數，表明與其他節點的相互作用關系更強。

2.3 構建糖尿病核心靶點數據庫并獲取藥物-疾病交集靶點

在Genecards數據庫（https：//www.genecards.org/）中，輸入“diabetes”關鍵詞進行檢索，篩選relevance score＞average value，獲得糖尿病疾病靶點數據2 444個。利用Venny2.1在線作圖工具獲取苦瓜苷活性成分與糖尿病的交集后，獲得苦瓜苷與糖尿病的交集靶點，共230個，如圖2所示。

2.4 交集靶點PPI網絡構建及核心靶點篩選

根據設定條件構建苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點的PPI網絡圖，將230個交集靶點導入STRING11.0數據庫，得到苦瓜苷的活性成分與糖尿病疾病靶點的PPI網絡，如圖3所示，PPI圖中共包含230個節點，3 079條邊，平均節點度為26.8。其中節點表示靶點蛋白，邊表示蛋白之間的相互作用關系，平均節點度表示節點之間相互關系的密度。

將糖尿病的PPI網絡圖導入Cytoscape3.8.0軟件中，利用度值對PPI網絡中的節點進行分析篩查，獲得了前10個基因靶點，如圖4所示。其中，節點面積越大，表明該節點的度值越高，表明其在網絡中與其他靶點相連的數目越多，與網絡中的其他節點的相互作用關系更強，表明其在網絡中處于關鍵地位。對交集靶點的PPI網絡進行度值排名，化合物在網絡中的度值越高表示該靶點與其他靶點的相互作用越多。通過網絡分析發現，ALB度值為138.0，其次為TNF和GRC，度值分別為128.0和108.0，其余靶點的度值也都大于80.0。說明這些靶點在整個網絡中發揮重要作用，與苦瓜苷治療糖尿病高度相關，是苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點。

2.5 潛在靶點的功能富集與通路分析

將獲取的苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點通過Metascape數據庫（https：//metascape.org）進行GO功能注釋和KEGG通路分析，運用微生信（http：//www.bioinformatics.com.cn/）將GO、KEGG富集分析結果可視化，結果如圖5所示。

生物學過程（BP）顯示，潛在靶點與細胞酶活性的正向調節、細胞對氮化合物的反應以及蛋白質磷酸化的正向調節等功能相關；細胞組分（CC）主要富集在細胞膜、細胞外泌體、細胞質、神經元等；分子學功能（MF）主要參與蛋白激酶活性、磷酸轉移酶活性、核受體活性、配體激活的轉錄因子活性等相關過程。

苦瓜苷和糖尿病交集靶點KEGG通路分析共得到186條生物學通路，根據P值選取排名前20的通路繪制氣泡圖，如圖6所示。苦瓜苷與糖尿病交集靶點的KEGG通路富集分析結果顯示，苦瓜苷治療糖尿病主要涉及到的通路有PI3K-Akt信號通路、Rap1信號通路、胰島素抵抗信號通路等。

2.6 核心靶點的分子對接

通過度值確定10個核心靶點，通過文獻查找，對PPARG、STAT3、MAPK3進行分子對接。利用AutoDockTools1.5.6軟件對靶點和活性成分進行預處理。根據靶點蛋白中已有的小分子結合物的位置確定結合口袋，隨后進行autogrid和autodock分析，得出格式為.dlg的結果文件，隨后對結果文件進行數據處理，利用Plip服務器（https：//plip-tool.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/index）生成對接結果的2D展示圖，結果見圖7。軟件計算出靶點分子與苦瓜苷活性成分之間的最低結合能，最低結合能越低，表明靶點和活性成分之間的親和力越高，實際對接的可能性越大。苦瓜苷活性成分與所對接的核心靶點均具有較高的親和力。圖7（a）是PPARG與Momordicine I的最優對接結果，結合能為-9.11 kJ/mol；圖7（b）是PPARG與3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al的最優對接結果，結合能為-8.55 kJ/mol；圖7（c）是PPARG與Momordicoside I的最優對接結果，結合能為-7.61 kJ/mol；圖7（d）是PPARG與Charantal的最優對接結果，結合能為-9.08 kJ/mol；圖7（e）是STAT3與3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al的最優對接結果，結合能為-6.98 kJ/mol；圖7（f）是STAT3與Momordicoside I的最優對接結果，結合能為-7.37 kJ/mol；圖7（g）是STAT3與Goyalycoside-b的最優對接結果，結合能為-6.70 kJ/mol；圖7（h）是STAT3與19，25-dimethoxy-5β，19-epoxycucurbita-6，23-dien-3β，25-diol的最優對接結果，結合能為-6.64 kJ/mol；圖7（i）是MAPK3與Momordicine I的最優對接結果，結合能為-7.73 kJ/mol；圖7（j）是MAPK3與3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al的最優對接結果，結合能為-8.55 kJ/mol；圖7（k）是MAPK3與Charantal的最優對接結果，結合能為-8.27 kJ/mol。

3 討論

網絡藥理學是一門對生物進行系統網絡分析，選取特定信號節點進行多靶點藥物分子設計的新學科。在借助網絡藥理學探討苦瓜治療疾病的分子機制方面已有成功案例[13]。目前有許多苦瓜苷與其他藥物協同治療糖尿病的研究，有證據表明，苦瓜苷單獨作用時具有降血糖的療效，與黃連素等藥物協同作用效果更好[14]。

通過對苦瓜苷治療糖尿病的潛在靶點進行通路分析，發現苦瓜苷可能作用于PI3K-Akt信號通路、Rap1信號通路、胰島素抵抗信號通路等通路中。在這些通路中，磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B（PI3K-Akt）信號通路是胰島素信號轉導的主要途徑。磷酸化的胰島素受體底物-1與PI3K相互作用，磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）、磷脂酰肌醇依賴的激酶1（PDK-1）和蛋白激酶C的結合激活了AKT，AKT是胰島素信號通路中的關鍵因子。PDK-1促進AKT的磷酸化[15]。AKT參與了幾個信號通路，并在糖原合成、葡萄糖運輸和細胞凋亡中發揮重要作用[16]。Rap1信號通路與胰高血糖素的調節有關。胰高血糖素樣肽-1與其第II類G蛋白偶聯受體結合，刺激環磷酸腺苷（cAMP）的產生，并增強位于胰島內的胰腺β細胞依賴于葡萄糖代謝的胰島素分泌。Epa2是一種cAMP調節的鳥嘌呤核苷酸交換因子，它可以將β細胞cAMP的產生與不依賴于蛋白激酶A的胰島素胞吐相結合[17]。Rap1是一種與RAS相關的GTP酶，它是Epa2的既定靶點，可以將Epac2激活與胰島素分泌增強耦聯[18]。

通過網絡藥理學方法，構建苦瓜苷-糖尿病交集靶點網絡圖，根據度值篩選出ALB、TNF、SRC、EGFR、MAPK3、STAT3、CASP3、PPARG、HIF1A、ESR1等10個靶點在網絡中處于較為關鍵的位置，為苦瓜苷治療糖尿病的核心靶點。這些靶點中，PPARG、STAT3、MAPK3與糖代謝密切相關。PPARG是PPAR亞家族的成員之一，是一種轉錄因子，在胰島素抵抗、葡萄糖攝取、脂肪細胞分化、炎癥、脂代謝、氧化和免疫調節基因表達等多種過程中誘導蛋白質的合成[19]。各種研究證實，位于染色體3上的PPARG基因是2型糖尿病、肥胖和胰島素抵抗的候選基因[20]。由于與PPARG配體主要通過脂肪組織調節作用，已證明它們改變了脂肪細胞中涉及脂質攝取、脂質代謝和胰島素作用的基因的表達[21]，增強了脂肪細胞胰島素信號，并減弱了脂肪分解和游離脂肪酸的釋放，因此，脂肪組織中的脂質水平上升，而循環游離脂肪酸減少[22]。PPARG激動劑在控制血糖方面具有良好的效果，PPARG激動劑通過將脂肪從肝臟和肌肉中重新分配出去，從而逆轉脂毒性誘導的胰島素抵抗，從而改善高血糖[23-24]。分子對接結果表明，苦瓜苷中的Momordicine I、3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al、Momordicoside I、Charantal等化合物都可能與PPARG結合，誘導PPARG表達，從而降低血糖。STAT3是一種轉錄蛋白基因，它的信號轉導和激活在細胞生長過程中起著關鍵作用[25]。目前對STAT3的研究多關注其在癌細胞中高表達，但其在免疫、代謝途徑的作用同樣不可忽視。胰島β細胞死亡是1型糖尿病的主要原因[26]，也是2型糖尿病β細胞減少的關鍵因素[27]。研究表明，STAT3在β細胞損傷后活性受到明顯抑制，而STAT3的低表達或缺失可能會誘導胰島β細胞凋亡。同時，STATS誘導SOCS蛋白的表達作為一種負反饋控制，其特征是能夠下調細胞因子信號轉導[28]。SOCS還通過整合細胞因子信號和胰島素信號在胰島素抵抗的發病機制中發揮重要作用[29]。SOCS3的過表達抑制了胰島素誘導的肌管糖原合成酶活性和脂肪細胞的葡萄糖攝取[30]，而肝細胞特異性的SOCS3缺失提高了肝臟對胰島素的敏感性[31]。從機制上講，SOCS蛋白通過直接干擾、阻斷胰島素受體激活或誘導胰島素受體降解來抑制胰島素誘導的信號傳遞[32]。據報道，STAT3-SOCS3通路與白細胞介素-6誘導的胰島素抵抗有關[33-34]。因此，STAT3在抑制胰島素和誘導胰島β細胞凋亡、糖尿病的發展及預后方面具有復雜的調控機制。苦瓜苷可能通過與STAT3作用干預糖尿病的進程[35]。絲裂原活化蛋白激酶3（MAPK3/ERK1）作為MAPK家族成員之一，參與了生長因子的信號傳遞[36]。研究表明，糖尿病的發生途徑可能是由于炎癥因子激活JNK信號通路，干擾了胰島素的正常合成[37]，MAPK3可能通過阻斷JNK信號通路起到治療糖尿病的作用[38]。分子對接結果也表明，苦瓜苷活性成分Momordicine I、3β，7β，25-trihydroxycucurbita-5，23（E）-dien-19-al、Charantal與MAPK3靶點結合良好，推測苦瓜苷可以通過作用于MAPK3、作用于胰島素合成途徑，從而治療糖尿病。

4 結論

通過網絡藥理學方法，系統地分析了苦瓜苷治療糖尿病的作用機制，篩選得到苦瓜苷降糖的靶點，篩選出度值排名前10的靶點ALB、TNF、SRC、EGFR、MAPK3、STAT3、CASP3、PPARG、HIF1A、ESR1，并且利用分子對接方法對PPARG、STAT3、MAPK3和對應苦瓜苷活性成分進行了驗證。結果表明，苦瓜苷活性成分與核心靶點的對接結果良好，這說明苦瓜苷可能通過作用于這些靶點來調控胰島素合成等代謝途徑，從而發揮降血糖的作用。目前苦瓜苷已被報道用于臨床治療糖尿病，通過網絡藥理學和分子對接法進一步證實了苦瓜苷對糖尿病的治療效果，并進一步挖掘出其作用機制。

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Study on the potential target and mechanism of Momordica charantia glycoside active components in intervention of diabetes

ZHANG Xinyu， MA Yimeng， YE Yun*

（School of Biological and Chemical Engineering， Guangxi University of Science and Technology， Liuzhou 545006， China）

Abstract：The glycosides in bitter gourd are beneficial to control the development of diabetes as the bitter gourd is used both as food and medicine， but their specific molecular mechanism of action is still unclear. The study was to explore the potential molecular mechanism of the hypoglycemic effect of momordica side by using network pharmacology and molecular docking methods. Firstly， the active ingredients of momordica baldica were collected by literature search， and the active ingredients conforming to the five principles of drug class were screened by database. The target of the active ingredient was predicted and the corresponding gene of the active ingredient was found. Diabetic disease related targets were retrieved. The intersection was used to obtain in a common target. Then， protein-protein interaction （PPI） networks were built， the nodes in a network were screened so as to get the core target of balsam pear glycosides treatment of diabetes， the core target gene ontology （GO） and the Kyoto encyclopedia of gene and genome （KEGG） were analyzed. Finally， the core target of balsam pear was verified by molecular docking with related momordicin active ingredients. The results showed that the selected core targets of momordicin in the treatment of diabetes were mainly PPARG， STAT3， MAPK3 and other targets， which were mainly involved in the promotion of insulin stimulation， insulin resistance and other biological processes. Molecular docking also showed that Momordicine I， Momordicoside I， Charantal and other momordicoside active ingredients had strong binding effect with PPARG， STAT3， MAPK3 and other targets. These results suggest that momordicin may play a role in the treatment of diabetes by acting on PPARG， STAT3， MAPK3 and other targets， and participating in the regulation and promotion of insulin stimulation， insulin resistance and other metabolic processes. This study preliminarily shows the molecular mechanism of momordica in the treatment of diabetes mellitus and provides a new direction for further exploration of momordica in the treatment of diabetes mellitus.

Keywords：Momordica charantia glycoside; diabetes; network pharmacology; molecular docking

（責任編輯：于艷霞）