IL-23和RvE1在橋本甲狀腺炎炎癥調控中的潛在作用

王 磊,張 超

(佳木斯大學附屬第一醫院,黑龍江 佳木斯 154000)

橋本氏甲狀腺炎(HT)又被稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎,是一種自身免疫性疾病,其發病機制涉及免疫細胞對甲狀腺抗原的異常反應。在HT病理過程中,免疫系統產生自身抗體,主要為甲狀腺過氧化物酶(TPO)和甲狀腺球蛋白(TG),這些自身抗體對甲狀腺組織產生直接的破壞作用[1-2]。飲食中碘元素充足地區,橋本氏甲狀腺炎(HT)是導致甲狀腺功能障礙的最普遍原因。近年來,橋本氏甲狀腺炎(HT)的發病率呈顯著增加趨勢[3-5]。事實上,HT是最常見的甲狀腺疾病之一,發病率大約為0.3～1.5例/1000人[6]。最新研究表明,橋本氏甲狀腺炎(HT)在甲狀腺癌(TC)患者中具有雙重作用。HT可能增加患者患TC和甲狀腺微小乳頭狀癌(PTC)的風險,但同時也可能作為一種保護因素,有助于阻止PTC的進展[7]。目前,HT被認為是導致甲狀腺功能減退癥的主要原因[3],人們對這一疾病的認識變得更加深刻。而HT患者不僅面臨甲狀腺問題,還更容易罹患心血管疾病及惡性腫瘤[8-9]。過去,橋本氏甲狀腺炎被認為只會增加甲狀腺淋巴瘤的患病風險,但隨著研究的深入發現該病患者罹患甲狀腺淋巴瘤的風險高達80倍。甲狀腺功能正常的橋本氏甲狀腺炎患者比無該病患者的腰椎及股骨頸骨密度低,且隨病程的增長,骨質疏松患病率也會增加[10]。雖然HT的發病機制與遺傳影響、環境誘因及表觀遺傳效應有關,但目前仍不清楚具體的發病機理[11]。近年來,人們的關注逐漸轉向伴隨血清IgG4水平升高的疾病,即IgG4相關性甲狀腺炎,這種疾病表現為侵襲性特征,特點是男性發病率高于女性(5∶ 1),患者的發病年齡較年輕,甲狀腺炎癥狀更為嚴重,且隨著抗甲狀腺抗體滴度增高。這類患者的特點是體內產生大量的IgG4陽性漿細胞,這些漿細胞會浸潤多個器官,導致器官纖維化和硬化的發生,有時甚至會引發炎癥性腫瘤的形成。目前,橋本甲狀腺炎的發展被認為是遺傳易感性、環境因素及免疫紊亂的復雜相互作用導致的。在瑞典的一項大型雙胞胎研究中發現,同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的HT先證一致性率分別為0.29和0.1,估計遺傳率為0.64[12],這顯示了橋本甲狀腺炎具有一定的遺傳傾向,盡管遺傳率較1型糖尿病(0.81)和艾迪生病(0.97)要低。環境因素在橋本甲狀腺炎的發展中也起到了一定的作用。丹麥的一項大型嚴格雙胞胎隊列研究表明,夏季出生的女性患HT的風險增加了2%[13]。此外,高碘攝入、硒缺乏、感染、某些藥物及化學品等因素也會增加患病風險,而吸煙和適度飲酒則具有一定的保護作用。近年來,各種研究闡明了橋本甲狀腺炎的潛在機制,其中包括各種炎癥介質的作用。細胞因子通路的激活,如白細胞介素IL-36γ和IL-37被認為參與了HT的發展[14-15]。橋本甲狀腺炎的研究還涉及調節性T細胞(Treg)的作用。新發現的細胞如Th17(CD4+IL-17+)或Treg淋巴細胞(CD4+CD25+highFoxP3+)在誘發自身免疫性疾病方面發揮著重要作用[16]。

1 IL-23在橋本甲狀腺炎炎癥調控中的潛在作用

20年前,在計算機生物信息學研究中,科學家們尋找白介素6(IL-6)細胞因子家族的新成員時偶然發現了白介素23(IL-23)。IL-23的發現引發了對調節炎癥性疾病免疫途徑的重新審視。過去人們普遍認為,經典的Th1細胞誘導的IFN-γ反應在自身免疫炎癥的誘導和維持中起關鍵作用。雖然通過研究p40缺陷小鼠和p40中和抗體得出Th1細胞可促進自身免疫的結論,但也存在矛盾之處。進一步研究發現,缺乏Th1-IFN-γ通路關鍵成分的小鼠(如IFN-γ/、IFN-γR/、IL-12Rβ2/和IL-12p35/小鼠)更容易受到自身免疫炎癥的影響。IL-23在自身免疫性疾病中扮演著重要角色。例如,IL-12和IL-23促使NK細胞對弓形蟲等病原體做出反應并形成內在免疫記憶[17]。此外,IL-23刺激黏膜相關T細胞,參與腸道屏障穩態,增強黏膜免疫防御[18-19]。遺傳學研究顯示,IL12B或IL23BR1變異攜帶者易感于沙門氏菌和分枝桿菌,暗示IL-23在宿主防御中至關重要[20]。幼稚T細胞向效應細胞分化受細胞因子環境影響,尤其是抗原呈遞細胞(如樹突狀細胞)。IL-12是促炎細胞因子,驅動初次抗原接觸后CD4和CD8陽性T淋巴細胞分化為能產生大量IFN-c的Th1細胞。此外,IL-12在抗原反應中加強Th1細胞分泌IFN-c,促使靜息記憶T細胞亞群發展為產生IFN-c的Th1細胞。

IL-23屬于IL-12超家族,由IL-23特異性亞基IL-23p19(IL-23a)和與IL-12共享的亞基IL-12p40組成。這種細胞因子在多種炎癥和自身免疫性疾病的發病機制中發揮著重要作用,主要通過促進Th17細胞的分化來實現。與IL-12結構相似,但IL-23并不引發Th1反應,而驅動T細胞分化為Th17表型。Th17譜系表現為特定基因特征,包括轉錄因子RORct和細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22、TNF及IL-21。IL-17A在多種自身免疫或炎癥性疾病(如PsA)中調節組織炎癥。IL-17家族共有6個成員,IL-17A和F主要參與自身免疫性疾病,可以以單獨的二聚體或IL-17A-IL-17F異二聚體的形式分泌。IL-23是一個重要的因子,與多種人類自身免疫性疾病有關,能促進IL-17的產生[21]。研究結果表明,Th17通路在人類疾病中扮演著重要角色。進一步研究發現,在萊姆關節炎患者的滑膜中存在能夠產生IL-17的T細胞,這證實了IL-17參與了感染誘導的免疫病理學。IL-17A受體(IL-17RA)的發現引起了科學家們的興趣,該受體能夠結合IL-17A和IL-17F,廣泛表達在多種細胞類型中,包括內皮細胞、皮膚上皮細胞及腸道腸上皮細胞[22]。Bossowski 等[23]證明未經治療的橋本氏病兒童的 Th17 細胞水平升高,這表明這些細胞參與了該疾病的誘導和發展。

2 RvE1在橋本甲狀腺炎炎癥調控中的潛在作用

Resolvin E1(RvE1)是一種包括E系列(RvE)和D系列分解素的產物,它們分別來源于ω-3多不飽和脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸,能夠在無需專門轉運蛋白的情況下通過脂質雙層迅速擴散,進入細胞、組織、器官及大腦[24]。具體來說,RvE1是通過阿司匹林乙酰化環氧合酶2(COX-2)或細胞色素P450單加氧酶與5-脂肪加氧酶結合而由EPA生物合成的。Omega-3多不飽和脂肪酸(PUFA),尤其是EPA和DHA,以其抗炎和促溶解特性而出名,可作為一類獨特的生物活性脂質介質,被稱為專用促溶解脂質,主要從EPA和DHA合成而來。其中包括E系列和D系列的分解素、保護素及maresins。在特定條件下,EPA和DHA衍生的SPM可由多種細胞主動生成,負責促使炎癥過程得以消退。Resolvins通過特定的G蛋白偶聯受體傳遞信號,這些受體包括ChemR23、GPR18、ALX、FPR2及GPR32。實際上,resolvin E1 (RvE1)通過ChemR23信號傳導在動脈粥樣硬化、內膜增生及血管鈣化的背景下發揮有益作用已被證實[25-26],RvE1在多種炎癥性疾病的動物模型中表現出有效促進炎癥消退的作用。值得注意的是,RvE1能夠誘導其特異性受體chemR23在樹突狀細胞表面的表達,并抑制IL-12的釋放,從而有效阻止炎癥進展[27]。除了以上作用,RvE1還通過控制RANKL/OPG的比例及調節下游遺傳因素來抑制炎癥環境中的骨吸收[28]。在許多自身免疫性疾病中,慢性炎癥是導致疾病進展的潛在機制。最新研究發現,RvE1治療減少了炎癥和血管生成,改變了腫瘤組織的微環境,導致腫瘤壞死。過度表達ERV1受體增加了RvE1的生物利用度和抗炎活性,增加了其對腫瘤生長的影響。在已經形成的腫瘤中,RvE1減少了炎癥,減緩了腫瘤的生長,提高了對化療的臨床反應[29]。RvE1在動物模型中的治療和再生作用表明,SPM的影響不僅僅局限于防止急性炎癥轉變為慢性炎癥。慢性炎癥反應的調節受到抗原呈遞細胞如樹突狀細胞(DC)和隨后T輔助淋巴細胞(Th)激活的高度影響[30]。在此背景下,脂氧素A4(LXA4)和白三烯B4(LTB4)對濾泡輔助T細胞的促進作用顯示出SPM可能對抗原特異性免疫反應有影響[31],而LTB4的(通過BLT1受體)功能活性受體表達可能將早期免疫激活與獲得性免疫反應聯系起來。研究表明,慢性炎癥的發展可能與脂質代謝受損有關,并揭示了內源性脂質介質的保護作用[32]。在通過飲食誘發肥胖和2型糖尿病(T2D)的動物模型中[33],RvE1顯示出強大的促進炎癥消退及穩定代謝的作用。RvE1與其他SPMs,尤其是resolvin D系列(如RvD1、RvD2)和保護素(如PD1)共同作用,呈現出潛力巨大的治療效果,可用于預防和治療T2D。值得關注的是,在許多慢性炎癥疾病模型中,Resolvin E1(RvE1)具有保護作用。

3 討論與展望

引起橋本甲狀腺炎的因素眾多,例如：碘攝入量與結節性甲狀腺疾病的預防存在相關性[34],但其解釋仍不明確。其他可能涉及的環境因素包括硒(由于硒蛋白谷胱甘肽過氧化物酶的抗氧化作用)、肌醇和維生素D[35],但證據較弱。不良習慣如吸煙也可能參與橋本甲狀腺炎的發病。研究發現,在橋本甲狀腺炎中失調的基因在Th1和Th2細胞分化、Th17細胞分化及NF-κB信號通路中發揮著重要作用,這與之前的研究結果一致[36]。在格雷夫斯病(GD)和橋本甲狀腺炎(HT)中,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成顯著增加,而亞油酸代謝和葉酸產生的一碳庫則受到抑制。研究發現,使用ACY-1215(HDAC6 抑制劑,2 μM,A11940,Adooq Bioscience,美國)或TSA(HDAC 抑制劑,10 μM,V900931,Sigma-Aldrich,美國)治療能夠降低血清中抗甲狀腺球蛋白(Tg)和抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)的水平,減少IL-17A和IFN-γ的含量。這種治療還能夠降低Th17細胞的分化。 在體外實驗中,將CD4+T細胞誘導分化為Th17細胞后,經過ACY-1215或TSA處理,HDAC6活性下降,Th17細胞的分化顯著減少[37]。這進一步證明了Th17細胞分化在橋本甲狀腺炎發病機制中的重要作用。在橋本甲狀腺炎中,CD4+T細胞、CD8+ T細胞和巨噬細胞的數量異常升高[36]。研究指出,CAV1(一種質膜微域蛋白)通過抑制自噬活性而促發HT35,而CAV1在多種信號通路中發揮作用[38]。在甲狀腺細胞中,經過IL-β和IFN-γ處理后,LC3B-II的表達減少,暗示甲狀腺患者(HT)的自噬活性受到抑制。此外,當CAV1基因表達下調時,LC3B-II的抑制效應更加明顯[39]。因此可推測CAV1的下調可能是引發HT的病因機制之一。羅斯塔米等研究[40]列舉了患有HT的女性甲狀腺功能生物標志物,以研究其與疾病病理學之間的關聯。研究結果表明,谷胱甘肽水平降低了62%,提示這種抗氧化劑具備控制自身免疫性疾病引發損傷的能力。而谷胱甘肽水平與抗TPO抗體水平呈反比關系,這有助于氧化應激的增加,從而導致對HT的免疫耐受降低?；谶@一推論,氧化應激可能與HT疾病的發病機制更為密切。

隨著大量炎癥因子的發現及對其作用機制認知的成熟,橋本甲狀腺炎的發病機制與炎癥因子的聯系越來越緊密。研究表明,橋本甲狀腺炎可能是一種與Th17和Th1細胞相關的自身免疫性疾病,其中IL-17可能在早期起到病理作用,是大量間質纖維化的原因之一,這有助于將該病與其他良性甲狀腺疾病區分開來。IL-23對Th17細胞內IL-17的促進至關重要。omega-3 PUFAs是RVE1的上游物質,在甲狀腺疾病中顯示出潛在的保護作用。一份病例報告中描述了一名女性HT患者,她通過飲食管理(包括omega-3多不飽和脂肪酸)而拒絕甲狀腺替代治療,最終獲得臨床治愈。RvE1和其他SPMs還在體內表現出毫微克級別的強效作用,包括保護器官、增強殺傷力以清除感染[41],以及作為受體激動劑在解決腹膜炎等疾病方面的作用。這些疾病包括腹膜炎、敗血癥[42]、缺血再灌注損傷[43]、結腸炎[44]、腫瘤負荷[45]、皮炎[46]。此外,在小鼠的過敏性氣道炎癥模型中,RvE1減少了IL-23和IL-6的表達,這對維持Th17細胞的分化至關重要,RvE1還抑制了小鼠角膜異體移植中的Th1/Th17反應[47]。研究發現,RvE1對Th17細胞的影響不僅僅在于其增殖能力,還通過降低CCR6受體的表達和抑制CCL20細胞因子的分泌來削弱其吸引力。此外,RvE1還中斷了CD25、IL-17和CCR6的表達,Th17細胞產生IL-17、IL-21、IL-10和IL-2。RvE1抑制了抗原呈遞細胞(DC)產生IL-6和IL-2的過程,刺激了轉化生長因子β(TGF-β)的產生[48]。

4 結論

IL-23和RvE1可能在橋本甲狀腺炎的炎癥進展和緩解中扮演著重要角色,這兩種分子的作用可能與調節免疫系統的反應及炎癥的程度有關。RvE1可能對預防因甲狀腺炎引起的骨骼相關疾病具有潛在價值。盡管目前對其具體作用機制尚不完全了解,但這些研究結果為探索橋本甲狀腺炎的發病機制及尋找新的預防策略提供了新的視角和可能性。深入研究IL-23和RvE1在這一疾病中的作用有助于開發更精準的治療方法,改善患者生活質量,降低相關并發癥的風險。