急性腎損傷SIRT3信號調控及中醫藥作用研究進展

劉馥溧 巴元明

本文引用： 劉馥溧， 巴元明. 急性腎損傷SIRT3信號調控及中醫藥作用研究進展[J]. 湖南中醫藥大學學報， 2024， 44（4）： 713-718.

〔摘要〕 急性腎損傷（acute kidney injury， AKI）是世界范圍內的一個重大的公共衛生問題，其短期預后差，增加了終末期腎病（end stage renal disease， ESRD）的風險，患病率及死亡率較高。因此，深入探討AKI的潛在調控機制對于改善其預后至關重要。沉默信息調控因子3（silent information regulator 3， SIRT3）可通過脫乙?；⒔閷Ф喾N信號通路中的蛋白質底物調節線粒體代謝、氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、細胞自噬，從而預防AKI，有望成為潛在的治療新靶點。多種中藥單體、中藥復方可通過調控SIRT3相關通路發揮腎臟保護作用，是AKI的研究熱點。因此，以SIRT3為著眼點，就中醫藥通過調控SIRT3相關通路干預AKI的分子機制進行綜述，以期為AKI的防治提供新的思路，為中藥新藥的研發與應用提供依據。

〔關鍵詞〕 急性腎損傷;沉默信息調控因子3;中醫藥;信號通路;研究進展;分子機制

〔中圖分類號〕R256.5? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.04.030

Research progress on regulation of SIRT3 signal and the role of?Chinese medicine in acute kidney injury

LIU Fuli， BA Yuanming*

1. Hubei University of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China; 2. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hubei University of Chinese Medicine/Hubei Provincial Hospital of Chinese medicine， Wuhan， Hubei 430061， China

〔Abstract〕 Acute kidney injury （AKI） is a significant public health issue worldwide， with poor short-term prognosis， increased risk of end stage renal disease （ESRD）， and high morbidity and mortality. Therefore， it is crucial to delve deeply into? the potential regulatory mechanisms of AKI to improve its prognosis. The silent information regulator 3 （SIRT3） can regulate mitochondrial metabolism， oxidative stress， inflammatory response， apoptosis， and autophagy through deacetylation and mediation of protein substrates in various signaling pathways， thus preventing AKI and offering a potential therapeutic target. A variety of Chinese medicine monomers and compound formulas can exert renal protective effects by regulating SIRT3-related pathways， making them a research hotspot in AKI. Therefore， focusing on SIRT3， this review summarizes the molecular mechanisms of Chinese medicine in interventing AKI by regulating SIRT3-related pathways， aiming to provide new ideas for the prevention and treatment of AKI and provide a basis for the research， development， and application of new Chinese medicines.

〔Keywords〕 acute kidney injury; silent information regulator 3; Chinese medicine; signaling pathway; research progress; molecular mechanism

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是一種復雜的臨床綜合征，是指腎功能短期內的急劇下降，其特征是線粒體失調和氧化應激驅動的腎小管細胞損傷[1]。AKI發病率及死亡率較高[2]，已造成全球范圍內巨大的經濟負擔，嚴重影響患者的生命健康。探索AKI的潛在作用機制并尋找新的治療靶點及靶向藥物，對防控AKI的發生及進展具有重要的現實意義。

線粒體功能障礙是AKI腎小管損傷的主要原因之一[3-4]。沉默信息調控因子3（silent information regulator 3，SIRT3）作為一種主要的線粒體NAD（+）依賴性蛋白質脫乙酰酶，可通過維持細胞生物能量特征和抗氧化應激調節腎小管上皮細胞穩態[5-6]。既往研究證實，SIRT3相關信號通路參與AKI的發病機制，SIRT3成為本病防治的重要靶點[7-8]。同時，有研究發現中藥能基于SIRT3調控AKI，保護腎功能[9]。本文綜述了SIRT3相關信號通路對AKI的影響，并結合中藥提出新思路，以期為探索中醫藥治療AKI的作用靶點及機制提供一定的科學依據。

1 SIRT3的生理功能

1.1? 調節線粒體代謝

SIRT3是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性脫乙酰酶，主要位于線粒體內[10-12]，具有與線粒體能量穩態、抗氧化活性、細胞增殖、細胞凋亡、細胞自噬、DNA修復等相關的多種細胞功能[5， 13-14]。能量的產生與代謝是維持細胞賴以生存的重要基礎。在線粒體中，SIRT3通過與乙酰輔酶A合成酶2、鳥氨酸轉氨甲酰酶、異檸檬酸脫氫酶2、谷氨酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶等多種蛋白底物結合，使其去乙?；?，調節其活性，進而參與葡萄糖代謝、脂肪酸氧化、ATP生成等代謝環節[15]。

1.2? 改善細胞凋亡

細胞凋亡是指為維持細胞內環境穩定的一種調節性細胞死亡方式[16]。SIRT3作為一種線粒體蛋白，可通過調節糖原合成酶激酶-3β/Bcl-2相關X蛋白（glycogen synthase kinase-3β/Bcl-2-associated X protein，GSK-3β/Bax）、Bcl-2相關X蛋白/B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2-associated X protein/B-cell lymphoma-2，Bax/Bcl-2）、Bcl-2相關死亡促進子/B細胞淋巴瘤-超大型（Bcl-2-associated death promoter/B-cell lymphoma-extra large，Bad/Bcl-xL）比值，參與細胞凋亡[17]，通過抑制細胞凋亡預防AKI。

1.3? 抗氧化應激

多項研究表明，SIRT3通過去乙?；せ畛趸锲缁?（superoxide dismutase 2， SOD2）促進活性氧（reactive oxygen species， ROS）的清除，在調節線粒體抗氧化和解毒過程中發揮重要作用[4，7，18-20]，通過抗氧化應激預防多種疾病的發生。

1.4? 調節細胞自噬

研究表明，SIRT3可通過ERK-CREB信號通路逆轉Bcl-2相關蛋白表達和線粒體自噬活性，減少肝細胞凋亡[21]。印媛君等[22]研究發現，SIRT1/SIRT3信號軸可能通過改善線粒體自噬、減輕腎間質損傷，從而起到保護腎臟的作用。進一步的研究證實，SIRT3作為自噬的負調節因子，其過表達會引起SOD2脫乙酰和活化，從而耗盡細胞內超氧化物含量，進一步抑制腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性，從而使哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）活化，引起自噬抑制[10，23-24]。

1.5? 抑制炎癥反應

SIRT3通過抑制NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3），減弱氧化應激和下調促炎細胞因子水平，發揮抗炎作用，從而保護腎臟免受線粒體損傷[25]。艾晨牧等[26]研究證實，通過上調SIRT3表達可激活胰高血糖素樣肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor， GLP-1R），從而顯著抑制膿毒癥AKI發展過程中的炎癥反應及細胞凋亡，改善腎功能。

綜上所述，SIRT3作為當下的研究熱點，其細胞功能豐富，可通過調節線粒體結構及能量代謝、改善細胞凋亡、抗氧化應激、調節自噬、抑制炎癥反應等多種途徑達到防治AKI的目的。

2 SIRT3相關信號通路對AKI的影響

2.1? SIRT3/AMPK信號通路

AMPK是調控細胞炎癥反應的重要信號分子，可發揮明顯的抗炎作用[27]。且研究發現，激活AMPK信號可上調SIRT3表達，阻止腎臟炎癥及氧化應激反應的發生發展，抑制腎細胞凋亡，減輕腎組織損傷，保護腎功能[28]。增加線粒體中SIRT3的表達可激活AMPK，通過維持線粒體功能和代謝保護人近端腎小管上皮細胞、器官和宿主，減輕線粒體損傷，從而防治膿毒癥引起的AKI[29]。通過激活AMPK途徑，可以增強線粒體中SIRT3的活性，進而防止AKI的發生，隨后，增強的SIRT3蛋白可與SOD2和線粒體ROS相互作用，從而減輕腎臟炎癥反應，抑制腎臟纖維化[30]。TAN等[31]研究發現，通過乳酸/SIRT3/AMPK途徑抑制有氧糖酵解促進自噬，可防止敗血癥誘導的AKI。SIRT3亦可通過調節AMPK誘導自噬，從而預防AKI[23，25]。

2.2? SIRT3/Nrf2信號通路

核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是亮氨酸拉鏈轉錄激活因子家族成員[32]，是抗氧化應激反應的關鍵轉錄因子，可通過激活體內抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）、谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GR）、硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase，TrxR）、鐵蛋白（ferritin，Ft）的活性，從而發揮抗氧化應激的作用，還可通過調節細胞炎癥反應、細胞自噬及細胞凋亡等多個信號通路，減輕組織的損傷[33-35]。

2.3? SIRT3/FOXO3a信號通路

叉頭框家族蛋白Oa（forkhead box O3a，FOXO3a）是叉頭框蛋白家族的O亞型，具有修復受損DNA、抗氧化應激等生理調節作用，是SIRT3的下游信號分子，可通過激活自噬靶點，糾正自噬的異?；顒?，也可通過激活凋亡基因抑制過度的自噬活動[36]。SIRT3可與FOXO3a蛋白相互作用并調節其活性[36-38]，參與線粒體自噬、細胞凋亡、氧化應激等，在急性肺損傷、心肌損傷、非酒精性脂肪肝、AKI等多種疾病的發生中起重要作用[39]。SIRT3可通過去乙?；⑷チ姿峄腿シ核鼗确绞接绊慒OXO3a蛋白的修飾狀態，從而上調FOXO3a的活性。PENG等[40]研究發現，FOXO3a可與自噬相關蛋白輕鏈3B的啟動子區域相互作用并增加其表達，增強TEC自噬并抑制細胞凋亡和壞死。

2.4? SRIT3/SOD2信號通路

SOD2是一種重要的抗氧化酶，SIRT3通過去乙酰化激活SOD2促進ROS的清除，在調節線粒體抗氧化和解毒過程中發揮重要作用，其缺乏與各種人類疾病相關[18]。OUYANG等[41]研究發現，腎小管上皮細胞線粒體中SOD2和p53蛋白乙酰化的升高是缺血/再灌注損傷誘導的AKI發病機制中的重要事件;SIRT3可能是SOD2和p53的上游調節劑，并且SIRT3失活可能會加重AKI。

2.5? SRIT3/OPA1信號通路

視神經萎縮蛋白1（optic atrophy 1 protein， OPA1）是位于線粒體內膜上的一個發動樣蛋白，其主要功能是促使線粒體內膜發生融合[42]。此外，OPA1也可使線粒體嵴發生重塑，阻止細胞凋亡發生，改善線粒體功能[43]。研究表明[8，44-46]，SIRT3能促進OPA1的上游調節分子線粒體內膜AAA型ATP酶1（inner mitochondrial membrane AAA ATPase 1， IMM AAA ATPase 1）的去乙?；?，促使線粒體融合，從而減輕腎小管上皮細胞線粒體損傷和凋亡。

3 中藥單體及復方通過調控SIRT3相關信號通路防治AKI

AKI可歸屬于中醫學“關格”“癃閉”等范疇。其病機關鍵在于正氣虧虛，濁毒、瘀血阻絡損腎[47-48]。治療重在祛邪扶正，有助于AKI早期腎功能的改善[49]。目前，AKI的中醫藥防治已成為研究熱點。中醫藥具有多靶點、多通路、毒性小、價格低廉的特點，在防治AKI中具有一定優勢。SIRT3相關信號通路是AKI發病過程中的一條重要通路，諸多中藥可通過調控此通路達到有效防治AKI的目的。

3.1? 中藥單體

ZHOU等[50]研究發現，甘草素可通過上調Nrf2的表達，間接促進SIRT3的表達水平升高，進一步的結果表明，甘草素誘導Nrf2的核易位，能增加線粒體生物能量相關蛋白如過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α）和線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A，MTFA）的水平，這些蛋白與Nrf2活性和線粒體生物發生有關;此外，該研究還發現甘草素可能逆轉活體腎小管上皮細胞中由環磷酰胺誘導的Bcl-2/Bax比值的降低。這些結果表明，甘草素可通過調節SIRT3/Nrf2信號通路，以Nrf2依賴性方式改善線粒體功能，預防環磷酰胺誘導的AKI。WU等[51]通過動物實驗及細胞實驗研究發現，腎康注射液中的成分大黃酸可通過抗氧化、抗纖維化和抗凋亡作用保護5/6腎臟切除大鼠的腎損傷，改善腎功能，從而保護腎臟，其抗氧化和抗纖維化的作用與激活SIRT3/FOXO3a信號通路有關。FU等[52]研究證實，中藥單體白藜蘆醇可通過促進線粒體內SIRT3的富集，上調FOXO3a介導的PGC-1α和SOD2線粒體基因表達，顯著減少mROS的產生，抑制鎘誘導的小鼠腎臟細胞凋亡，其作用機制可能通過SIRT3/FOXO3a信號通路的激活介導。XU等[53]研究表明，白藜蘆醇可有效恢復SIRT3活性，降低乙?；疭OD2水平，改善缺氧性腎小管上皮細胞的氧化應激和線粒體功能，并延長生存時間。以上結果表明，SIRT1對AKI的治療作用，可能依賴于SIRT3介導的SOD2脫乙?；痆53]。中藥單體三七皂苷是從三七中分離出來的新皂苷，WEI等[3]研究發現，三七皂苷可降低AKI小鼠的血肌酐、血尿素氮和胱抑素C的水平，同時還能改善腎臟組織病理學及腎小管細胞凋亡，并恢復細胞凋亡相關蛋白的表達，增加AKI小鼠腎臟中SIRT3和SOD2的蛋白表達;體外研究表明，三七皂苷能降低對乙酰氨基酚誘發的人腎小管上皮細胞的凋亡，減弱線粒體膜電位的損失，并減少線粒體超氧化物的形成，同時，三七皂苷可以恢復細胞凋亡相關蛋白Bax、Bcl-2、C-Caspase-3、SIRT2和SOD2的表達水平。總之，三七皂苷可能通過調節SIRT3/SOD2途徑減少AKI的腎小管損傷和線粒體功能障礙。王磊等[54]研究證實，三葉苷預處理可減輕下肢缺血再灌注引發的氧化應激反應，從而改善腎損傷，其機制可能與激活SIRT3/SOD2通路有關。ORTEGA-DOM?NGUEZ等[46]研究證實，姜黃素可逆轉線粒體裂變1蛋白（fission 1，FIS1）的增加、OPA1的減少、SIRT3的減少以及同源性磷酸酶-張力蛋白誘導的激酶1的增加?？傊S素在順鉑誘導的AKI中的保護作用與改善線粒體動力學和SIRT3/OPA1信號通路有關?？鄥A是苦參中的四環喹嗪生物堿，具有抗氧化應激、抗炎和抗細胞凋亡等多種藥理作用[55]。YUAN等[55]實驗研究發現，苦參堿可激活SIRT3/OPA1軸，進而抑制線粒體碎裂，改善線粒體功能;在體內，苦參堿治療能緩解環磷酰胺誘導的小鼠腎功能不全、組織學損傷和炎癥;此外，與體外研究一致，苦參堿還能激活SIRT3介導的OPA1脫乙?；⒕徑釧KI小鼠的線粒體功能障礙。李露等[56]通過動物實驗發現，松果菊苷可通過抗氧化應激、炎癥反應和凋亡減輕嚴重燒傷大鼠AKI，其分子機制與激活SIRT3信號通路相關。雷小保等[24]通過動物實驗發現，虎杖苷可通過調控SIRT3改善膿毒癥AKI小鼠氧化應激、炎癥反應及細胞凋亡。

3.2? 中藥復方

黎海翔等[9]通過動物實驗研究發現，加味當歸補血湯可增加SIRT3蛋白的表達、促進AMPK磷酸化、減少ROS的產生、減少炎性細胞因子表達合成、抑制腎臟炎癥發生、減輕腎組織損傷，從而有效保護大鼠腎功能，而激活SIRT3/AMPK信號則是其發揮上述功效的作用機制之一。WANG等[57]通過動物實驗研究證實，大黃甘草湯可顯著降低AKI小鼠血肌酐和尿素氮的水平、改善腎臟病理變化、減少細胞凋亡、降低血清炎癥因子水平，可通過激活SIRT3/Nrf2/HO-1信號通路，抑制腎細胞凋亡，從而延緩AKI進展。

綜上所述，中醫藥干預SIRT3治療AKI的藥物主要集中在益氣扶正、瀉濁解毒、活血化瘀類，此與AKI正氣虧虛，濁毒瘀滯之病機相契合。其作用機制與改善線粒體功能、減少細胞凋亡、抑制炎癥反應，從而改善腎功能等有關。

4 總結與展望

諸多研究證實，SIRT3參與調控線粒體氧化應激及動力學、線粒體自噬、炎癥反應等環節，可改善腎小管上皮細胞結構和功能，防治AKI療效確切。中藥單體及復方能基于多條SIRT3信號通路防治AKI。但是未來仍存在巨大的探索空間：SIRT3信號在AKI作用機制中的研究仍不夠深入，其上下游通路以及調控機制尚不完全清楚;目前研究主要聚焦于基礎研究，臨床研究不足;中藥復方通過調控SIRT3防治AKI的相關研究較少。未來仍需開展更多相關臨床和基礎研究，可應用AKI臨床研究樣本進一步證實中醫藥是否基于SIRT3信號調控AKI;加強中藥復方治療AKI的研究，探索更多中藥復方基于SIRT3防治AKI的作用機制，為AKI作用靶點及中醫藥防治本病作用機制的研究提供客觀依據和數據支撐。

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〔基金項目〕全國名老中醫藥專家傳承工作室建設項目（巴元明全國名老中醫藥專家傳承工作室）（國中醫藥人教函〔2022〕75號）;第六批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師項目（國中醫藥人教發〔2017〕29號）。

〔通信作者〕*巴元明，男，碩士，教授，主任醫師，博士研究生導師，E-mail：1723426138@qq.com。