非HIV感染免疫功能抑制狀態者的預防性抗PCP治療的研究進展

杜婷婷 彭麗

人類肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, PCP)是一種由耶氏肺孢子菌(pneumocystis jirovecii, PJ)引起的機會性感染性疾病,多發生于免疫功能抑制狀態者[1],其病原菌在自然界中普遍存在,通過呼吸道傳播,也可在免疫功能正常的成年人肺部形成定植[2,3]。自20世紀80年代后,PCP作為獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者最常見的并發癥在臨床上引起了廣泛關注和深入研究,PCP預防已成為HIV感染者的標準療法之一,隨之HIV感染人群中PCP的發病率出現大幅下降[4],但非HIV感染的免疫功能抑制狀態者的PCP發病率卻呈現上升趨勢,這種現象可能與目前全球尚缺乏非HIV感染免疫功能抑制狀態者預防抗PCP的規范指南存在一定相關性[5]。本文就PCP在非HIV感染免疫功能抑制狀態者的發生發展和預防時機、方法、效果,以及不良反應等方面的研究進展進行綜述。

一、PCP在非HIV感染者的發生

肺孢子菌肺炎幾乎可發生于所有動物物種,但肺孢子菌具有不同的宿主特異性,比如:感染人的是耶氏肺孢子菌,感染大鼠的是卡氏肺孢子菌(pneumocystis carinii, PC)[1,6]。耶氏肺孢子菌在人類生存的環境中廣泛存在,有學者采用血清學檢測發現幾乎100%的兒童在出生后兩年內會感染PJ[7],健康的PJ攜帶者被認為是PJ經呼吸道傳播的主要環節[8],而經胎盤途徑是另一種人傳人模式[9]。因此,PCP是發生于潛伏感染的重新激活還是獲得新的感染目前暫無明確定論[10]。PCP通常發生在免疫抑制人群中,二戰期間主要在歐洲孤兒院和急性淋巴細胞白血病兒童中發現[11],后來常發生于AIDS患者。隨著AIDS患者廣泛使用預防PCP藥物及高效抗逆轉錄病毒治療,PCP 在HIV感染人群中的發病率較前明顯下降[4,12],而在器官移植、腫瘤、放化療、長期使用大劑量激素或免疫抑制劑等無HIV感染的免疫功能抑制狀態者的PCP發病率及死亡率卻較前升高[5],并且已成為這類患者最常見的肺炎類型,有研究發現糖皮質激素的使用和細胞介導免疫的缺陷、化療方案、基礎疾病等均與PCP發生有關[13,14]。

二、非HIV感染PCP診治面臨的難題

PCP的臨床表現與患者是否感染HIV無關,但有研究發現非HIV感染免疫功能抑制狀態者與HIV感染者相比,疾病發展更快(病程更短),病情更重(呼吸衰竭發生率更高)[15],盡管孢子菌檢測的載量低于非HIV感染者,但胸腔積液發生率、缺氧率、呼吸衰竭率和死亡率更高,并且影像學出現肺炎和接受治療之間的時間窗更長,提示非HIV感染者發生PCP時更容易被延遲診斷[16]。診斷延誤在一定程度上與目前尚無全球公認的肺孢子菌體外培養方法和技術,PCP的診斷仍依賴于臨床癥狀、影像學檢查及對下呼吸道標本進行特殊染色尋找病原菌等相關。PCP的影像學特點為雙肺磨玻璃改變,在HIV感染者與未感染者之間沒有顯著區別[17]。診斷PCP的標準樣本是支氣管肺泡灌洗液,輔助排痰、口咽清洗液等也被用作診斷PCP的樣本,樣本的質量和類型以及醫技人員對標本的檢查能力對結果均有較大影響。未感染HIV的患者和曾經接受過PCP化學預防的患者發生PCP時PJ載菌量通常較低,顯微鏡診斷常出現假陰性。近年出現了以肺部標本為基礎的聚合酶鏈反應、環介導等溫擴增法、宏基因組下一代測序等方法,但這些技術的成本、敏感度、特異度、對采樣技術的要求和對PJ定值的判斷尚未完全統一,故這些技術還未被大規模推廣使用[18,19]。

在AIDS患者中,PCP的死亡率為10%～30%,在非AIDS患者中,死亡率為40%～70%[20]。早期診斷和治療對于非HIV感染PCP患者的生存至關重要,治療的開始不能因診斷程序而推遲[16,21]。有研究報道非HIV感染PCP患者的預后較HIV陽性PCP患者預后差,淋巴細胞減少、治療期間輔助使用類固醇、并發氣胸、診治延誤與預后不良相關[16]。在此類人群中開展早診早治,選擇合適的人群進行恰當的預防性抗PCP治療是降低非HIV感染PCP發病率、死亡率的關鍵措施。

三、PCP預防治療的相關因素

1. 預防對象選擇

PCP預防已成為標準HIV療法的一部分,而非HIV感染的PCP患者由于其原發疾病較多,同一種疾病不同時期用藥不同,使得除了AIDS外還需要對哪些疾病行PCP預防目前全球尚無明確定論。歷史上,醫療中心移植受者PCP發生率≥3%～5%被認為是該中心所有移植患者預防抗PCP治療的閾值[22]。10年前Green等人認為,為避免更多人群暴露于藥物的不良反應,非HIV感染的免疫功能抑制狀態者在整個免疫缺陷期間發生PCP的風險≥3.5%時,才有必要行PCP預防[23]。Dunbar等在一項多中心回顧性研究中發現,在HIV檢測和治療不受限制的地區,PCP主要發生在非HIV感染的免疫功能低下人群中,而這類人群中80%以上的患者從未接受過預防性治療。為減少PCP發病率,迫切需要提高免疫功能低下患者和醫務人員對抗菌藥物預防指南的認識[24]。

目前,一些專業學術組織已制定和發布了一些相關經驗及治療建議。美國胸科學會在成人肺部和重癥監護者的抗真菌治療聲明中建議,使用糖皮質激素超過20mg/d持續大于1個月者應預防性抗PCP治療[25]。美國血液和骨髓移植協會發布的指南中,異體移植的受者和免疫抑制顯著的自體移植受者均需行PCP預防[26],在澳大利亞皇家內科醫學院編寫的血液和實體惡性腫瘤的指南中,建議急性淋巴細胞白血病、異基因造血干細胞移植、接受長期大劑量皮質類固醇治療(16～25mg潑尼松龍或每天≥4mg地塞米松,持續≥4周)、使用T細胞消耗藥物、接受自體骨髓移植、接受某些高強度化療方案的血液系統疾病患者,接受含有每天 16～25 mg 潑尼松龍或≥4 mg 地塞米松化療方案持續≥4 周的實體瘤患者,以及因腦惡性腫瘤接受強化治療的患者,應考慮 PCP 預防[27]。

2. 預防時機

針對存在不同基礎疾病的情況,不同學術組織建議的預防時機有所不同,具體的預防建議(見表1)[28]。美國移植學會建議在器官移植后6～12 月進行一般預防[22]。在抗排斥治療、劑量≥20 mg/天潑尼松龍或同等當量的皮質類固醇治療超過 4 周或長期中性粒細胞減少癥的情況下,應延長預防措施。建議對肺或小腸移植、慢性巨細胞病毒感染以及有 PCP發病史的患者進行終身預防[29]。一些專家還建議心臟和肝臟移植患者也應進行終身預防PCP[22,30]。歐洲腎臟協會建議在腎移植后第3～4 月每天使用 TMP-SMX 進行預防[31]。腎臟疾病改善全球指南建議在腎移植術后3～6月或6～12月期間預防性治療[29]。

表1 非HIV感染者的肺孢子菌肺炎預防的適應證

然而,Goto等認為上述指南僅建議移植后1年以內的個體進行預防,沒有對如何預防PCP爆發給出相應的建議,他們主張對腎臟移植患者進行終身預防以防止PCP爆發[32]。目前的指南建議在由于免疫抑制增加而導致PCP風險較高的時期進行額外的預防,這些風險因素包括:皮質類固醇的使用(>20mg潑尼松當量/天,持續2周或更長時間)、巨細胞病毒感染、需要額外免疫抑制治療的排斥反應發作和淋巴細胞減少癥(通常<500個/μL)[33,34]。

有關結締組織疾病采用PCP預防的策略和建議,除了使用類固醇(>20 mg/天潑尼松當量×4周)需要預防PCP以外,對于哪些疾病或治療需要 PCP 預防幾乎沒有取得一致意見,肉芽腫性多血管炎 (GPA) 誘導治療階段是廣泛認可的唯一條件,對于系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎/皮肌炎、結節性多動脈炎及ANCA相關性血管炎,則需要根據患者用藥及自身情況進行預防,而類風濕性關節炎、巨細胞動脈炎和硬皮病,暫無研究支持需要PCP預防[35]。目前國內外尚缺乏關于結締組織病患者或先天性免疫缺陷患者的PCP預防指南。

對于其他一些疾病的PCP預防存在不同的指導意見,對于預防的最佳持續時間沒有普遍共識。對于原發性慢性呼吸系統疾病(如哮喘和慢性阻塞性肺疾病)及可能需要長期高劑量皮質類固醇治療的隱源性機化性肺炎和間質性肺病(定義為使用潑尼松中位日劑量30 mg或等效藥物,持續12周或更長時間),無明確證據證明需要對此類患者進行PCP預防,應考慮相關的合并癥,如營養不良[23]。

3. 預防方法

目前,除非存在磺胺使用的明確禁忌證,復方磺胺甲噁唑(TMP-SMX)已被廣泛推薦治療 HIV 相關肺孢子菌機會性感染的一線療法[36]。針對HIV感染者的PCP預防推薦的劑量是每天服用一粒雙倍強度 (DS) 片劑(160 mg TMP 和 800 mg SMX)[37]。在Yang等人的一項前瞻性隊列研究中,每日單倍強度的TMP-SMX方案比每周三次雙倍劑量的TMP-SMX方案預防腎移植后6個月的PCP更有效[38]。Pereda等進行了系統綜述,發現全身性自身免疫性風濕病(SARD)在接受糖皮質激素>20 mg/天期間每周三次使用單強度片劑或每天使用半強度(HS)片劑(40mgTMP和200mgSMX)均可有效預防PCP,但后者不良反應率更低,耐受性更好[39]。

在Utsunomiya等人的開放性隨機對照試驗中,接受強的松龍 0.6 mg/kg/天的成年風濕病患者,每天接受半強度劑量TMP-SMX的預防效果與單強度片劑的效果接近,但半劑量有更少的副作用和更低的停藥率[40]。Yamashita回顧分析了非HIV感染免疫功能抑制狀態需要行PCP預防但由于腎功能異常需行血液透析患者的資料,結果顯示使用標準劑量(≥6片/周)與低劑量(< 6片/周)兩種方案的預防效果無明顯差異,但低劑量組因不良反應導致的停藥率更低[41]。上述研究探討了在某種或某些疾病中不同劑量TMP-SMX的預防效果,至于每種疾病的預防啟動時間、最佳劑量和療程等問題,還需更多高質量的隨機對照試驗研究對其進行探討。

4. TMP-SMX預防PCP的不良反應與處理

使用TMP-SMX預防PCP時,藥物不良反應相對常見,但程度總體較輕。常見的不良反應包括:胃腸道不適(惡心、嘔吐)、皮疹、發熱、頭痛、貧血、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常、高鉀血癥、血清肌酐升高、間質性腎炎。少見不良反應包括肝炎、無菌性腦膜炎、胰腺炎、低血糖和低鈉血癥。罕見不良反應可引起嚴重和危及生命的反應,如速發過敏反應、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和骨髓抑制。由于TMP-SMX存在潛在的骨髓抑制,歐洲白血病感染協會建議在骨髓活體移植前期應避免使用TMP-SMX[28]。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥患者使用TMP-SMX可能導致溶血性貧血。Leoung建議對非危及生命的不良反應可使用抗組胺藥或止吐藥進行癥狀管理,或者在更換治療方案前嘗試逐步脫敏[42]。在Otani等人的回顧性研究中,當單強度劑量和半強度劑量對于PCP預防效果無差別時,可通過降低TMP-SMX的劑量來提高耐受性[43]。

當確實無法耐受TMP-SMX時,可嘗試使用二線預防方案。二線藥物包括:(1)氨苯砜:此藥與磺胺甲噁唑類似,有磺胺類藥物嚴重不良反應的患者應避免使用。(2)阿托伐醌:是一種廣譜抗原蟲藥物,可安全地用于G6PD缺乏癥患者。(3)噴他脒:作用機制尚不清楚,主要通過霧化形式預防。(4)克林霉素和伯氨喹:作用機制尚不清楚,目前較少用于預防。上述藥物的常用方案及劑量(見表2)[27,44]。需要說明的是,目前所有二線藥物的預防效果均低于TMP-SMX,同時也存在一定的不良反應,具體使用應根據患者自身情況和藥物的可及性決定[44]。

表2 目前常用于PCP預防的藥物

5. 預防效果

在Park等人的一項關于復方磺胺甲噁唑對長期大劑量皮質醇激素暴露的風濕病患者的PCP預防效果的回顧性研究中,TMP-SMX的預防效果為93%[45],在Katsuyama等人開展的一項接受了生物制劑治療的類風濕關節炎患者的回顧性研究中,預防組沒有一例發生 PCP, 保護率為100%,非預防組中1.6%患者發生了PCP[46]。據報道,造血干細胞移植(HSCT)患者不進行PCP預防,PCP的發生率為5%～16%[47];若進行預防,PCP發生率則低于1%,其感染通常發生在移植過程后期或預防停止后,或在因并發癥(如移植物抗宿主病)而增加的免疫抑制期間[48]。在Stern等人的Meta分析中,血液惡性腫瘤、干細胞移植和器官移植患者使用TMP-SMX預防可將發生PCP的風險降低85%[30]。在Lee等人的回顧性研究中,使用R-CHOP方案治療的彌漫大B細胞淋巴瘤患者采用TMP-SMX預防后均沒有發生PCP,而未預防組PCP發病率為8.1%[49]。在實體器官移植受體者接受PCP預防可將PCP發生率從5%～15%降至1%左右。在現代預防性時代,實體器官移植6～12個月后常規預防性治療通常會中止,PCP往往是后期并發癥,也常發生在器官排斥和CMV共感染期間[33]。因為預防性治療常會出現藥物的不良反應,如何權衡效益和不良反應,還需要更多的研究及根據患者實際情況做出調整。

四、總結與展望

肺孢子菌肺炎是一種免疫力低下人群常見的機會性感染。由于疾病、糖皮質激素使用、化療方案更新等多種原因,非HIV感染免疫功能抑制狀態者的PCP患病率較前升高,而非HIV感染的PCP危險因素和預防治療還未形成統一的共識。由于免疫功能抑制狀態者的基礎疾病較多,針對不同疾病有不同的PCP預防時機、方案和效果。復方磺胺甲噁唑被多個學術團體推薦為一線預防藥物,具有很好的預防效果,但也存在皮疹、白細胞減少等不良反應,多個研究均提示不良反應與藥物劑量相關。是否使用氨苯砜、阿托伐醌等二線藥物進行預防,需考慮保護效率、藥物的可及性以及患者自身疾病狀態等因素。因此,在全球范圍內還需開展高質量的臨床研究,對不同疾病導致的免疫功能抑制狀態者預防PCP的用藥對象、時機以及藥物種類、劑量和療程等重要因素進行探討。