85例結節性紅斑患者復發因素分析

賴憶玲，廖明意，溫燕華，鄭 威，葉小英

（1.贛南醫科大學第一臨床醫學院；2.贛南醫科大學第一附屬醫院輸血科；3.贛南醫科大學第一附屬醫院皮膚科 國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心分中心 銀屑病規范化診療中心，江西 贛州 341000）

結節性紅斑（Erythema nodosum， EN）是以皮下脂肪炎癥反應為特征的炎癥性疾病，典型臨床表現為雙下肢脛前皮膚觸痛性紅斑，好發于青年女性［1］。EN是由各種刺激因子引起的遲發性超敏反應，其病因不明確，可能與結核分枝桿菌、細菌、真菌、病毒、藥物、炎癥性疾病、內分泌因素以及腫瘤等相關［1-2］。EN診斷主要依據臨床癥狀及病理學表現。有關EN的研究表明，C反應蛋白、發熱、白細胞升高、關節炎等特征是EN發生的有關因素［3-4］，但對復發性EN的臨床特征研究很少。結核感染是EN的重要病因，有研究［5-6］發現，原發性結核感染出現結節性紅斑的可能性為100%。我國作為結核病流行病區之一，相關研究表明，結核感染占EN病因首位，尤其與復發性EN有明顯的相關性［7-8］。但結核感染所致的EN常無典型的臨床癥狀，實驗室檢查如痰涂片、痰培養與影像學檢查等也可能無陽性結果，再加上其病理缺乏特異性，給臨床診斷與治療EN帶來極大挑戰［9-11］。EN常年反復發作極大損害患者身心健康。因此，臨床上急需增加對結核感染導致EN的檢出手段。結核菌素純蛋白衍生物（Purified protein derivative of tuberculin，PPD）試驗與結核感染T細胞斑點試驗（T cell spot test of tuberculosis infection， T-SPOT.TB）是2種常見的診斷結核感染的檢查方法，但未見2種試驗方法結果與EN復發的相關研究。本研究探討結節性紅斑復發的有關因素，并探討PPD試驗及T-SPOT.TB與抗結核治療后EN復發的相關性，有助于了解復發性EN的臨床特征，幫助指導臨床更準確地治療，降低EN的復發。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年1月—2022年6月在贛南醫學院第一附屬醫院診斷為EN患者的臨床資料。從病歷數據中提取患者的相關信息：名字、住院號、年齡、性別、主訴、入院日期、出院日期、相關檢驗結果、治療方法等。納入標準：⑴符合《中國臨床皮膚病學》［12］中EN的臨床表現或病理診斷；⑵對抗結核藥物、氨甲蝶呤、硫酸羥氯喹、激素、沙利度胺等治療藥物無過敏；⑶配合隨訪。排除標準：⑴2周內使用過抗過敏藥、免疫抑制劑和激素類藥物者，1周內使用過外用藥者；⑵患嚴重的腎功能障礙、艾滋病、乙型肝炎等；⑶孕婦或哺乳期女性；⑷依從性差，不能配合治療者。患者及家屬知情同意并簽署知情同意書，本研究經我院倫理委員會批準。

按出院診斷為EN篩選出101例患者，按納入標準納入94例患者，7例不符合納入標準（5例隨訪失敗，2例隨訪時病理診斷為非EN）；排除9例（癌癥放化療2例，尿毒癥2例，肝硬化1例，妊娠或哺乳期女性2例，不配合治療2例），最終有85例符合研究條件。按復發與否分為復發組26例，未復發組59例。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征及實驗室檢查分析患者臨床特征中的性別、年齡、基礎疾病、發病部位、病程；實驗室檢查結果中的C反應蛋白、白細胞數目、中性粒細胞數目、單核細胞數目、淋巴細胞數目。

1.2.2 治療方法⑴抗感染：予青霉素類或喹諾酮類藥物治療1～3周（頭孢呋辛2例，頭孢克洛2例，哌拉西林他唑巴坦2例，左氧氟沙星3例，共9例）；⑵抗結核：對滿足有結核感染臨床表現，既往有結核病史、影像檢查找到結核病灶，抗核抗體陽性，痰涂片抗酸染色陽性，T-SPOT.TB陽性，PPD試驗陽性中的2項者，予規范抗結核治療，其中僅T-SPOT.TB陽性、PPD試驗一般陽性或強陽性其他結核檢測結果陰性也行抗結核治療（42例）；⑶激素及免疫抑制劑：予糖皮質激素局部注射或者系統使用、口服沙利度胺、硫酸羥氯喹、雷公藤（50例）；⑷綜合治療：使用上述⑴⑵⑶治療方法中的任意2種或2種以上（17例）；⑸對癥處理：臥床休息，抬高患肢，局部冷濕敷、避免過度運動；可予非甾體類藥物抗炎止痛（17例）。

1.3 統計學處理采用SPSS 26.0軟件分析數據，計量資料以均數±標準差表示，分類變量使用Pearson卡方、連續性校正或Fisher精確雙尾檢驗，多組樣本均數使用Bonferroni t檢驗進行兩兩比較。連續性變量使用獨立樣本t檢驗，臨床特征及檢驗指標行多因素Logistic回歸分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組患者臨床特征比較85例EN患者年齡8～77歲，平均（43.82±14.65）歲。2組性別、年齡、基礎疾病、病程比較差異無統計學意義（P＞0.05），發病部位差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者臨床特征比較

2.2 2組患者實驗室檢驗結果比較2組患者白細胞數目、單核細胞數目、淋巴細胞數目比較差異無統計學意義（P＞0.05），C反應蛋白、中性粒細胞數目差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者實驗室檢驗結果比較/n（%）

2.3 EN復發的多因素Logistic回歸分析將臨床特征及實驗室檢查中P＜0.10的因素納入Logistic回歸分析模型進行多因素分析，以C反應蛋白、白細胞數目、中性粒細胞數目、淋巴細胞數目、發病部位作為自變量，復發與否作為因變量，發現C反應蛋白偏高、發病部位是EN復發的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 T-SPOT.TB、PPD試驗結果與EN復發分析85例研究對象中有40例做了T-SPOT.TB與PPD試驗，T-SPOT.TB陽性且PPD試驗陰性抗結核治療后EN復發率為0，T-SPOT.TB陰性且PPD試驗陽性抗結核治療后EN復發率為71.4%，T-SPOT.TB陽性且PPD試驗陽性抗結核治療后EN復發率為10.0%，T-SPOT.TB陰性和PPD試驗陰性抗結核治療后EN復發率為16.7%，2種檢測方法的試驗結果與EN復發率有關（P＜0.05），見表4。

表4 40例T-SPOT.TB與PPD試驗的檢測結果與復發結果分析

3 討論

EN是最常見的炎癥性脂膜炎，可發生于任何年齡，但好發于18～34歲女性［13］。本研究患者年齡為8～77歲，平均（43.82±14.65）歲，男女比例為1∶3.47，符合EN的臨床特征，也與相關文獻報道一致［13-14］。其中性別差異可能與雌二醇影響TNF-D基因附近的腫瘤壞死基因中內含子1的多態性有關［15-16］。EN病因復雜，在不同國家、不同地區的病因差別較大，研究當地EN常見病因對臨床診療具有重要意義［17］。本研究85例EN患者中發病時有基礎疾病者28例，包括病毒、細菌感染及自身免疫疾病，無基礎疾病者發病率高，復發率也較高，提示EN的復發可能與機體短時間的免疫狀態相關。有研究［4，18］發現，發熱、白細胞升高、C反應蛋白升高、血沉加快、咳嗽、咽痛、腹瀉、關節炎和肺部病變等都是EN的發病因素。本研究發現，發病部位在四肢或全身、C反應蛋白升高與中性粒細胞數目偏高與EN復發有關，提示EN的反復發作可能與急性炎癥累及的范圍及短時間的炎癥程度有關，EN病程大于6個月與復發無關，可能也證實了這一點。有研究［4，19］發現，C反應蛋白與EN的發病相關，并將其升高設為診斷依據。我們進一步分析發現，影響EN復發的獨立危險因素為發病部位、C反應蛋白偏高（P＜0.05），提示C反應蛋白升高及發病部位在四肢或全身的EN患者更應該警惕EN的復發。但此次研究樣本量過少，缺乏說服力，需要增大樣本量進一步研究。

由于結核感染是EN的重要病因，而結核感染的檢測手段中PPD試驗也稱為結核菌素純蛋白衍生物試驗，在普遍接種卡介苗的地區造成非常高的假陽性率，皮試的操作受多種因素的影響且結果的判斷存在主觀依賴性，導致診斷的特異性和敏感性低［20］。T-SPOT.TB運用的是結核分枝桿菌相應特異性抗原，該試驗不會受到卡介苗接種以及其他類型非結核分枝桿菌感染等因素的影響，敏感性和特異性較高［21-22］。本研究發現，PPD試驗與T-SPOT.TB 2項試驗結果與EN復發相關。T-SPOT.TB陽性且PPD試驗陰性抗結核治療的復發率為0，可能是該項結果樣本量過少所致，意義不大。其他3組中T-SPOT.TB陽性且PPD試驗陽性抗結核治療的復發率最低，為10.0%，提示兩者聯合應用可能會增加EN患者結核感染的確診率。T-SPOT.TB陰性且PPD試驗陽性抗結核治療后的復發率最高可能與PPD試驗的假陽性率高有關，對結核感染檢出的特異性不高，導致非結核感染的EN患者接受了抗結核治療，既要承擔經濟損失和心理壓力，也要承受服用抗結核藥物不良反應的影響，并且因未得到針對病因的治療導致EN更易復發。T-SPOT.TB結果客觀，受外界因素影響較小，多項研究［15，19，23-24］表明，T-SPOT.TB比PPD試驗更能發現潛伏性結核感染。及時診斷結核感染對于有效治療EN和防止感染在社區傳播至關重要。兩者聯合應用對防治EN復發有積極作用。但本研究樣本量較少，需要進一步研究。

綜上所述，影響EN復發的獨立危險因素為發病部位為四肢或全身、C反應蛋白升高。T-SPOT.TB聯合PPD試驗能更準確地檢出EN患者結核分枝桿菌感染，對兩者陽性患者進行規范的抗結核治療可能有助于減少結核導致的EN復發，但仍需大樣本的研究進一步證實。